摘要临床特征。Niemann-Pick病C型(NPC)是一种可存在于婴儿,儿童或成人中的脂质贮积病。新生儿可能因肝脏浸润和/或肺部浸润引起的呼吸衰竭而出现腹水和严重肝脏疾病。其他没有肝脏或肺部疾病的婴
原发性三甲氨基尿症同义词:臭鱼症,FMO3缺乏症,概要临床特征。原发性三甲基氨基酸的特征在于鱼腥味,类似于腐烂或腐烂的鱼,其由尿液,呼吸,汗液和生殖液中三甲胺的过量排泄引起。没有任何身体症状与三甲基氨基尿症有关。受影响的人看起来正常而健康;然而,令人不快的气味经常导致社会和心理问题。症状通常在出生时就存在,并且可能在青春期期间恶化。在女性中,在服用口服避孕药之后和绝经期间,症状在月经前和月经期间更严重。诊断/检测。原发性三甲氨基尿症的诊断是在先证者中确定的:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传学测试。管理。治疗表现:饮食限制:三甲胺(存在于从小麦喂养的奶牛中获得的牛奶)及其前体,包括胆碱(存在于鸡蛋,肝脏,肾脏,豌豆,豆类,花生,大豆制品和芸苔[布鲁塞尔豆芽,西兰花,卷心菜,花椰菜]),卵磷脂和含卵磷脂的鱼油补充剂;三甲胺N-氧化物(存在于海鲜中[鱼类,头足类动物和甲壳类动物]);FMO3酶活性的抑制剂如吲哚(发现于芸苔属)。用于:酸皂和身体乳液通过洗涤去除分泌的三甲胺;活性炭和叶绿素铜铜螯合肠道中产生的三甲胺;抗生素(甲硝唑,阿莫西林和新霉素)通过减少肠道内的细菌来抑制三甲胺的产生;核黄素补充剂可增强残留的FMO3酶活性。预防继发性并发症:计划和监测饮食,确保每日摄入的胆碱和叶酸符合年龄和性别的建议;怀孕和哺乳期间不限制膳食胆碱。需要避免的因素/情况:三甲胺前体含量高或FMO3酶活性抑制剂(海产品:鱼类,头足类动物和甲壳类动物),蛋类,内脏,豆类,芸苔和大豆制品的食品;食品补充剂和含有高剂量胆碱和卵磷脂的“健康”食品;由FMO3酶代谢的药物;促进出汗的情况(例如,运动,压力,情绪不安)。评估有风险的亲属:同胞的生化测试,以确定受影响的人,并将受益于管理,以减少三甲胺的生产。遗传咨询。原发性三甲基氨基酸以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的父母是专性杂合子,因此携带一个突变的等位基因。杂合子(携带者)无症状。在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。一旦在家族中发现了FMO3致病变异体,就有可能对有风险的家庭成员进行携带者测试,并对可能增加风险的怀孕进行产前检测。诊断已经详细讨论了原发性三甲基氨基酸的诊断[Cashman等2003],并总结了“最佳实践”诊断指南[Chalmers等2006]。暗示性结果对于体臭类似于腐烂或腐烂鱼类的个体,应怀疑原发性三甲氨基尿[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005,Mackay等2011]和三甲胺过量尿排泄(TMA)。体味。未经氧化的三甲胺在尿液,呼吸,汗液和生殖液中排出,具有高度挥发性,并且具有令人联想到腐烂鱼类的刺激性氨气味[Mitchell 2005,Mackay等2011]。注意:原发性三甲基氨基酸的诊断不能基于检查者的嗅觉,原因如下:气味的存在通常是偶然的,因此在检查人时可能不明显。人的鼻子通常对三甲胺非常敏感,有些人能够检测到低至1份的浓度109;然而,嗅觉测试是主观的,有些人无法检测到三甲胺的气味。气味可能由三甲胺以外的化合物引起。尿中排泄三甲胺(TMA)。抱怨或表现出腥味的个体应该进行TMA尿排泄测试,最好是两次[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。尽管可以在正常饮食条件下进行测试,但在测试之前可能有助于食用富含胆碱的膳食(例如,2个鸡蛋+400克“烘焙”[扁豆]或大豆)。注意:因为未受影响的女性在月经开始时和月经期间可能有短暂的三甲氨基尿[Shimizu等2007],在这段时间内不应对女性进行检测。TMA的尿中排泄量被测量为一个以下内容:作为未代谢的游离TMA,尿液中排泄的总三甲胺(TMA)(即,游离TMA加上无气味代谢物TMAN-氧化物)的百分比[Cashman等2003,Mackay等2011]严重的三甲基氨基尿:>40%的总TMA作为未代谢的游离TMA排出轻度三甲基氨基尿:作为未代谢的游离TMA排出的总TMA的10%-39%不受影响:总TMA的0%-9%作为未代谢的游离TMA排出尿液中未代谢的TMA浓度。游离TMA的尿浓度为10μg/mL(18-20μmol/mmol肌酐)或更高,与TMA的尿量约为15-20 mg/天相关,似乎代表了鱼腥病的存在阈值与这种疾病有关的体臭[Mitchell&Smith 2001]。点击此处了解有关检测尿液中TMA和TMAN-氧化物的具体方法的更多详细信息。建立诊断主要三甲胺尿症的诊断是建立在先证者基础上:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传测试(参见表1)。分子检测包括单基因检测。首先进行FMO3的序列分析,然后如果仅发现一种或没有致病变体,则进行基因靶向缺失/重复分析。表格1。用于原发性三甲氨基尿的分子遗传学检测基因1测试方法通过该方法可检测到具有致病变体2的Probands的比例FMO3序列分析3~99%基因靶向缺失/重复分析4未知51.请参阅表A基因和数据库的染色体基因和蛋白质。2.有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息,请参阅分子遗传学。3.序列分析检测良性,可能是良性,具有不确定意义,可能是致病性或致病性的变体。致病变体可包括小的基因内缺失/插入和错义,无义和剪接位点变体;通常,未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释时需要考虑的问题,请单击此处。4.基因靶向删除/重复分析检测基因内缺失或重复。可以使用的方法可以包括:定量PCR,长程PCR,多重连接依赖性探针扩增(MLPA)和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。5.已经报道了一个患有原发性三甲基氨基尿的个体,其缺失外显子1和2[Forrest等2001]。迄今为止,这是唯一报道为大型缺失的FMO3致病变体。概要临床特征。原发性三甲基氨基酸的特征在于鱼腥味,类似于腐烂或腐烂的鱼,其由尿液,呼吸,汗液和生殖液中三甲胺的过量排泄引起。没有任何身体症状与三甲基氨基尿症有关。受影响的人看起来正常而健康;然而,令人不快的气味经常导致社会和心理问题。症状通常在出生时就存在,并且可能在青春期期间恶化。在女性中,在服用口服避孕药之后和绝经期间,症状在月经前和月经期间更严重。诊断/检测。原发性三甲氨基尿症的诊断是在先证者中确定的:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传学测试。管理。治疗表现:饮食限制:三甲胺(存在于从小麦喂养的奶牛中获得的牛奶)及其前体,包括胆碱(存在于鸡蛋,肝脏,肾脏,豌豆,豆类,花生,大豆制品和芸苔[布鲁塞尔豆芽,西兰花,卷心菜,花椰菜]),卵磷脂和含卵磷脂的鱼油补充剂;三甲胺N-氧化物(存在于海鲜中[鱼类,头足类动物和甲壳类动物]);FMO3酶活性的抑制剂如吲哚(发现于芸苔属)。用于:酸皂和身体乳液通过洗涤去除分泌的三甲胺;活性炭和叶绿素铜铜螯合肠道中产生的三甲胺;抗生素(甲硝唑,阿莫西林和新霉素)通过减少肠道内的细菌来抑制三甲胺的产生;核黄素补充剂可增强残留的FMO3酶活性。预防继发性并发症:计划和监测饮食,确保每日摄入的胆碱和叶酸符合年龄和性别的建议;怀孕和哺乳期间不限制膳食胆碱。需要避免的因素/情况:三甲胺前体含量高或FMO3酶活性抑制剂(海产品:鱼类,头足类动物和甲壳类动物),蛋类,内脏,豆类,芸苔和大豆制品的食品;食品补充剂和含有高剂量胆碱和卵磷脂的“健康”食品;由FMO3酶代谢的药物;促进出汗的情况(例如,运动,压力,情绪不安)。评估有风险的亲属:同胞的生化测试,以确定受影响的人,并将受益于管理,以减少三甲胺的生产。遗传咨询。原发性三甲基氨基酸以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的父母是专性杂合子,因此携带一个突变的等位基因。杂合子(携带者)无症状。在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。一旦在家族中发现了FMO3致病变异体,就有可能对有风险的家庭成员进行携带者测试,并对可能增加风险的怀孕进行产前检测。诊断已经详细讨论了原发性三甲基氨基酸的诊断[Cashman等2003],并总结了“最佳实践”诊断指南[Chalmers等2006]。暗示性结果对于体臭类似于腐烂或腐烂鱼类的个体,应怀疑原发性三甲氨基尿[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005,Mackay等2011]和三甲胺过量尿排泄(TMA)。体味。未经氧化的三甲胺在尿液,呼吸,汗液和生殖液中排出,具有高度挥发性,并且具有令人联想到腐烂鱼类的刺激性氨气味[Mitchell 2005,Mackay等2011]。注意:原发性三甲基氨基酸的诊断不能基于检查者的嗅觉,原因如下:气味的存在通常是偶然的,因此在检查人时可能不明显。人的鼻子通常对三甲胺非常敏感,有些人能够检测到低至1份的浓度109;然而,嗅觉测试是主观的,有些人无法检测到三甲胺的气味。气味可能由三甲胺以外的化合物引起。尿中排泄三甲胺(TMA)。抱怨或表现出腥味的个体应该进行TMA尿排泄测试,最好是两次[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。尽管可以在正常饮食条件下进行测试,但在测试之前可能有助于食用富含胆碱的膳食(例如,2个鸡蛋+400克“烘焙”[扁豆]或大豆)。注意:因为未受影响的女性在月经开始时和月经期间可能有短暂的三甲氨基尿[Shimizu等2007],在这段时间内不应对女性进行检测。TMA的尿中排泄量被测量为一个以下内容:作为未代谢的游离TMA,尿液中排泄的总三甲胺(TMA)(即,游离TMA加上无气味代谢物TMAN-氧化物)的百分比[Cashman等2003,Mackay等2011]严重的三甲基氨基尿:>40%的总TMA作为未代谢的游离TMA排出轻度三甲基氨基尿:作为未代谢的游离TMA排出的总TMA的10%-39%不受影响:总TMA的0%-9%作为未代谢的游离TMA排出尿液中未代谢的TMA浓度。游离TMA的尿浓度为10μg/mL(18-20μmol/mmol肌酐)或更高,与TMA的尿量约为15-20 mg/天相关,似乎代表了鱼腥病的存在阈值与这种疾病有关的体臭[Mitchell&Smith 2001]。点击此处了解有关检测尿液中TMA和TMAN-氧化物的具体方法的更多详细信息。建立诊断主要三甲胺尿症的诊断是建立在先证者基础上:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传测试(参见表1)。分子检测包括单基因检测。首先进行FMO3的序列分析,然后如果仅发现一种或没有致病变体,则进行基因靶向缺失/重复分析。表格1。用于原发性三甲氨基尿的分子遗传学检测基因1测试方法通过该方法可检测到具有致病变体2的Probands的比例FMO3序列分析3~99%基因靶向缺失/重复分析4未知51.请参阅表A基因和数据库的染色体基因和蛋白质。2.有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息,请参阅分子遗传学。3.序列分析检测良性,可能是良性,具有不确定意义,可能是致病性或致病性的变体。致病变体可包括小的基因内缺失/插入和错义,无义和剪接位点变体;通常,未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释时需要考虑的问题,请单击此处。4.基因靶向删除/重复分析检测基因内缺失或重复。可以使用的方法可以包括:定量PCR,长程PCR,多重连接依赖性探针扩增(MLPA)和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。5.已经报道了一个患有原发性三甲基氨基尿的个体,其缺失外显子1和2[Forrest等2001]。迄今为止,这是唯一报道为大型缺失的FMO3致病变体。临床特征临床描述原发性三甲基氨基尿症的特征是由尿液,呼吸,汗液和生殖液中三甲胺的过量排泄引起的鱼腥味[Mitchell 2005,Mackay等2011]。没有任何身体症状与原发性三甲氨基尿症有关;受影响的人看起来正常而健康。然而,这种疾病的令人不快的气味特征常常导致社会和心理问题[Mitchell&Smith 2001]并且可能对个人和工作生活产生严重影响。这些可能包括以下内容:在童年时代,在学校被躲避,嘲笑或欺凌,导致侵略性或破坏性行为和教育表现不佳一种羞耻感或尴尬感,导致低自尊和不愿寻求医疗帮助避免与人接触,导致社会隔离,孤独,沮丧和抑郁启动或维持关系的困难在极端情况下:偏执行为,绝望和自杀倾向酶FMO3还参与各种治疗药物的代谢。原发性三甲基氨基尿酸的个体表现出非甾体抗炎性苯二胺的异常代谢[Mayatepek等2004]。表明,作为FMO3酶底物的其他药物的代谢也可能受到影响。作为酶FMO3的底物的内源胺(例如酪胺)的功能障碍代谢可能导致某些人看到的抑郁症。对于患有原发性三甲基氨基尿症的个体,症状通常从出生时就存在。青春期的病情可能会恶化。在女性中,症状在月经前和月经期间,服用口服避孕药后和绝经期间更严重,可能是因为FMO3在类固醇激素反应中的表达减少。治疗和饮食管理可以缓解一些人的症状,但不是所有人。其他。对似乎患有三甲基氨基尿症的个人的历史参考包括描述Satyavati,一个闻到腐烂的鱼的年轻女子,在公元400年左右编写的印度巴拉塔王朝史诗Mahabharata,以及Trinculo对Caliban的描述(“他在莎士比亚的“暴风雨”中闻起来像鱼一样。病理生理学三甲胺的代谢主要通过N-含氧,由含黄素的单加氧酶3(FMO3)催化[Lang等1998,Cashman等2003,Phillips等2007]。三甲胺通过肠道中细菌的作用衍生自膳食前体,例如胆碱和三甲胺N-氧化物[Mitchell 2005,Mackay等2011]。它通常通过酶FMO3在肝脏中代谢产生三甲胺N-氧化物,其是非挥发性且无气味的[Cashman等2003,Phillips等2007]。过量的三甲胺是由于FMO3酶催化三甲胺的N-氧合能力和底物量之间的不匹配所致。存在两种类型的三甲基氨基尿,其原因之一是:由FM3遗传因素(FMO3突变),生理因素(激素水平)或环境因素(抑制性化学物质的存在)引起的FMO3酶的量或活性降低。这种类型的三甲基氨基尿症的特征在于高尿TMA/TMAN-氧化物比率。由于过量的TMA膳食前体或肠道菌群的变化导致FMO3酶活性的底物超载,导致TMA释放增加。这种类型的三甲基氨基尿症的特征在于尿液中高浓度的TMA,但具有正常的尿TMA/TMAN-氧化物比率。两种类型的三甲基氨基酸是密切相关的:遗传,生理和环境因素的组合可能相互作用以引起疾病。例如,由一个人处理的底物负荷可能代表FMO3酶活性降低的人的底物过载。基因型-表型相关性正常饮食,与个人等位基因失功能FMO3致病变种分泌总TMA作为游离未代谢的胺的40%以上,并因此具有鱼腥气味。已经鉴定了几种消除或严重损害FMO3酶催化TMA的N-氧合能力的致病性无义或错义变体[Hernandez等2003,Phillips等2007,Yamazaki&Shimizu 2013]。通常,FMO3酶活性降低越严重,症状越严重,对治疗的反应越小。虽然大多数常见变异对酶活性影响很小或没有影响,但顺式构型(即同一染色体上)的p.Glu158Lys和p.Glu308Gly与“轻度”三甲基氨基尿症有关,导致排泄率为10%-39%总TMA作为游离的未代谢胺[Zschocke等1999]。尽管单独的罕见变体p.Val187Ala不影响酶活性,但顺式构型的该变体与p.Glu158Lys的组合严重影响酶活性并导致严重的三甲基氨基尿[Motika等2009]。命名法原发性三甲基氨基酸被描述为臭鱼症,鱼恶臭综合症和陈旧鱼综合症。流行白人英国人群中杂合子(携带者)的发生率为0.5%至1.0%。它在其他研究人群中较高:约旦为1.7%,厄瓜多尔为3.8%,新几内亚为11.0%[Mitchell等1997]。去:遗传相关(等位)疾病FMO3致病。去:鉴别诊断分子诊断可以区分原发性三甲基氨基尿和三甲基氨基尿,这不是由遗传性FMO3缺乏引起的[Shimizu等2014]。已经提出了后者的分类方案[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。获得性三甲氨基尿症在成年期间出现,这是因为没有既往个人病史或家族病史的个体的肝炎。在肝脏问题解决后,代谢变化仍然存在,表明FMO3酶的表达或活性发生永久性变化。已经报道了喂食含胆碱的婴儿配方食品的早产儿的短暂儿童三甲基氨基尿症。当孩子成熟或停止使用胆碱来源时,症状就会消失[Pardini&Sapien 2003]。年轻孩子杂合的一个失功能FMO3致病变种或具有某些组合FMO3的变体(见基因型-表型相关性)可能表现出该疾病的症状较轻[Mayatepek&1998Kohlmuller,Zschocke等人,1999,Zschocke&Mayatepek2000年]。短暂的童年形式是FMO3不成熟的结果表达,在出生后开启并在整个童年期间持续增加[Koukouritaki等2002]。短暂的三甲基氨基尿与月经有关。女性月经期间可发生短暂的三甲基氨基尿症[Mitchell&Smith 2001,Shimizu等2007]。对于导致FMO3酶活性轻度降低的变体的纯合子女性的效果更明显[Shimizu等2007]。前体过载可导致由FMO3酶饱和引起的三甲基氨基尿的短暂形式。它可能发生在患有亨廷顿病或阿尔茨海默病的个体中,他们已经给予大剂量的胆碱(≤20g/天)[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。疾病状态肝硬化,肝细胞功能受损或门体分流的存在可能影响从肠道吸收的TMA的清除。由此产生的三甲基氨基尿可能有助于肝性脑病和昏迷及相关肝脏的发展[Mitchell等1999]。在尿毒症中,由于小肠细菌过度生长导致TMA从膳食前体中释放增加,加上TMA的肾清除率降低,可导致三甲基氨基尿[Mitchell 2005]。TMA血液浓度升高可能导致肾脏神经系统疾病。令人不快的体味的其他原因分为两类:不涉及尿液中三甲胺增加的那些,包括卫生条件差,牙龈炎和由三甲胺以外的恶臭化合物引起的血源性口臭[Tangerman 2002]。该类别中的另一个病症是由二甲基甘氨酸脱氢酶缺乏引起的罕见代谢紊乱二甲基甘氨酸[Binzak等2001]。这种病症的特征在于低尿TMA和正常的尿TMA/TMAN-氧化物比。导致尿液中三甲胺增加的那些,包括尿路感染,细菌性阴道病,晚期肝脏或肾脏疾病和宫颈癌。在这些情况下,TMA/TMAN-氧化物比率是正常的,但受影响的个体在尿液中具有大量TMA。相反,由FMO3缺乏引起的原发性三甲基氨基尿症的特征在于尿液中TMA/TMAN-氧化物的高比例。管理初步诊断后的评估为了确定被诊断患有原发性三甲基氨基尿症的个体的疾病和需求的程度,建议确定正常饮食中三甲胺(TMA)N-氧化物与总TMA的尿比率。一般规则是,比率越低,疾病越严重:70%-89%的比率被归类为轻度。低于70%的比率被归类为严重。还建议咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。治疗表现Cashman等[2003]和“最佳实践”指南[Chalmers等2006]中详细介绍了下文总结的治疗原发性三甲基氨基尿症的策略。饮食中三甲胺及其前体的限制。在某些情况下,可以通过限制三甲胺前体的饮食来成功地控制疾病。对于“轻度”或中度形式的原发性三甲基氨基尿症尤其如此。受影响的个体对不同形式的饮食限制的反应不同;因此,应监测三甲胺和三甲胺N-氧化物的尿排泄,以确定个体最有效的饮食方案。胆碱。三甲胺最重要的膳食来源之一是胆碱。膳食胆碱通过小肠吸收;然而,当小肠的吸收能力过载时,肠道细菌将胆碱代谢成三甲胺,三甲胺很容易被吸收到血流中。富含胆碱的食物包括鸡蛋,肝脏,肾脏,豌豆,豆类,花生,大豆制品和芸苔(布鲁塞尔豆芽,西兰花,卷心菜,花椰菜)以及油菜籽产品,如油和面粉。已开发出适用于治疗三甲基氨基尿的营养平衡的胆碱限制饮食[Busby等2004]。受影响的个体应避免卵磷脂(一种重要的胆碱饮食来源)和含卵磷脂的鱼油补充剂。三甲胺N-氧化物。受影响的个体应避免食用海鲜(鱼类,头足类动物和甲壳类动物),因为它含有高含量的三甲胺N-氧化物,后者在人体肠道中被还原为三甲胺。患有三甲基氨基尿症的母亲在母亲吃过海鲜后进行母乳喂养可能会产生鱼腥味。注意:淡水鱼的三甲胺N-氧化物含量较低,因此不成问题。其他。从小麦喂养的奶牛获得的奶可能含有大量的三甲胺,因此应该避免使用。除了作为三甲胺前体的来源之外,芸苔(布鲁塞尔芽菜,花椰菜,卷心菜和花椰菜)含有吲哚,其可以抑制FMO3酶活性并因此增加三甲胺的尿排泄[Cashman等1999]。应限制摄入这些蔬菜。使用酸皂和润肤露。三甲胺是一种强碱(pKa 9.8)。因此,在pH6.0下,存在少于0.02%的三甲胺作为挥发性游离碱。使用pH值接近正常皮肤(pH 5.5-6.5)的肥皂和身体乳液有助于将分泌的三甲胺保持在挥发性较低的盐形式中,可以通过洗涤除去。螯合肠道中产生的三甲胺。当作为膳食补充剂时,活性炭(750mg 2x/天,持续10天)和叶绿素铜(60mg 3x/天,饭后3周)降低尿液中游离三甲胺的浓度[Yamazaki等2004]。抑制肠道产生三甲胺。在一些情况下,用于调节或降低肠道微生物群落活性并因此抑制三甲胺产生的短期抗生素是有效的[Fraser-Andrews等2003,Chalmers等2006]。当需要放松饮食限制时(例如,对于重要的社交场合),或当三甲胺产生似乎增加时(例如,在月经期间,感染,情绪不安,压力或运动),这种治疗可能是有用的。已经使用了三种具有不同靶生物的抗生素:甲硝唑,阿莫西林和新霉素。新霉素似乎是最有效地防止胆碱形成三甲胺[Chalmers等2006]。增强残留的FMO3酶活性。核黄素(FMF的FAD修复基团的前体)的补充剂可以帮助最大化残留的FMO3酶活性[Manning等人2012]。建议摄入量为30-40毫克,每天3-5次食用。应密切监测给予核黄素的儿童,因为过量可能导致肠胃不适。咨询。受影响的个人及其家人可以从咨询中受益。认识到问题是公认的医疗状况的结果可能会有所帮助。除了接受饮食建议外,还应告知受影响的个体,在月经期间可能会加剧病情,并且会出现促进出汗的因素,如发烧,运动,压力和情绪不安。预防主要表现见表现的治疗。预防继发性并发症因为胆碱在胎儿和幼儿中对于神经和大脑发育是必需的,所以婴儿,儿童,孕妇或哺乳期妇女不应过度限制。大量的胆碱通过胎盘转移到胎儿,并通过母乳转移到新生儿,从而可能耗尽母体胆碱储备。胆碱的膳食限制增加了对叶酸供体叶酸的需求。应该计划和监测饮食方案,以确保胆碱和叶酸的每日摄入量符合个体年龄和性别的建议[美国国家科学院医学研究所1998,Cashman等2003]。对于成年人,每日摄入足够的胆碱对男性为550毫克,女性为425毫克。要避免的代理人/情况应避免以下情况:具有高含量三甲胺前体或FMO3酶活性抑制剂的食品,包括海鲜(鱼类,头足类动物和甲壳类动物),蛋类,内脏,豆类,芸苔和大豆制品;避免或适度饮食。食品补充剂和含有高剂量三甲胺前体胆碱和卵磷脂的“健康”食品由FMO3酶代谢的药物;例如,抗精神病药氯氮平;单胺氧化酶B抑制剂deprenyl;抗组胺雷尼替丁;抗雌激素他莫昔芬;和非甾体类抗炎药benzydamine和sulindac[Phillips等2007]。这些竞争残余的FMO3活性。除了加剧病情外,药物代谢减少可能引起不良反应。促进出汗的因素(例如,运动,压力,情绪不安)风险亲属的评估评估受影响个体的明显无症状的年长和年轻同胞是适当的,以便尽早识别那些将从早期治疗表现中受益的人。评估可包括:如果家族中的FMO3致病变体已知,则进行分子遗传学检测;如果家族性FMO3致病变异体未知,则分子遗传学检测可以检测致病变异体。如果家族中的FMO3致病变体未知和/或分子遗传测试未能揭示众所周知的致病变体,则进行生物化学测试。有关为遗传咨询目的检测有风险亲属的问题,请参阅遗传咨询。怀孕管理胆碱对胎儿的神经和大脑发育至关重要,不应过度限制孕妇。正在调查的疗法搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu,获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意:这种疾病可能没有临床试验。遗传咨询遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质,遗传和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。本节不是为了解决个人可能面临的所有个人,文化或道德问题,也不是为了替代与遗传专业人士的咨询。-ED。继承方式原发性三甲基氨基酸以常染色体隐性方式遗传。对家庭成员的风险先证者的父母受影响个体的亲本是专性杂合子(即一种FMO3致病变体的携带者)。杂合子(携带者)是无症状的,并且没有患上这种疾病的风险。先证者的兄弟在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。杂合子(携带者)是无症状的,并且没有患上这种疾病的风险。先证者的后代。与三甲胺尿症个体的后代对于专性杂合子(载流子)的致病变种中FMO3。先证者的其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50%的风险成为FMO3致病变体的携带者。载体(杂合子)检测分子遗传学测试。对有风险的亲属进行载体检测需要事先确定该家族中的FMO3致病变异体。生化基因检测。在正常饮食条件下,杂合子(载体)和未受影响的个体排出的三甲胺(TMA)总量少于10%,因为未代谢的游离胺因此无法区分[Cashman et al 2003];因此,通过分子遗传学测试最好地识别载体。相关的遗传咨询问题有关为早期诊断和治疗目的评估有风险的亲属的信息,请参阅管理,评估风险亲属。家庭计划确定遗传风险的最佳时间,载体状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。向受影响,有携带者或有携带风险的年轻人提供遗传咨询(包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论)是适当的。DNA库是DNA的存储(通常从白细胞中提取),以备将来使用。因为测试方法和我们对基因,等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善,所以应该考虑受影响个体的银行DNA。产前检查和植入前遗传学诊断一旦在受影响的家庭成员中发现了FMO3致病变异体,就可以进行产前检测,以增加风险,并对原发性三甲基氨基尿症进行植入前遗传学诊断。医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异,特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择,但对这些问题的讨论是恰当的。资源GeneReviews的工作人员选择了以下针对疾病的和/或伞式支持组织和/或注册机构,以帮助患有此疾病的个人及其家人。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息,请单击此处。国家人类基因组研究所(NHGRI)了解三甲氨基尿症国家医学图书馆遗传学家参考Trimethylaminuria三甲氨基尿症基金会大中央车站邮政信箱3361纽约纽约10163-3361电话:212-300-4168电子邮件:thetfnetwk@aol.com代谢支持英国英国电话:0845 241 2173www.metabolicsupportuk.org分子遗传学Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同:表格可能包含更多最新信息。-ED。表A.原发性三甲氨基尿症:基因和数据库基因染色体位点蛋白特定于位点的数据库HGMDClinVarFMO31q24.3二甲基苯胺单加氧酶[N-氧化物形成]3FMO3数据库FMO3FMO3数据来自以下标准参考:来自HGNC的基因;来自OMIM的染色体位点;来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库(Locus Specific,HGMD,ClinVar)的说明,请单击此处。表B.OMIM初级三甲氨基尿症条目(查看全部在OMIM)136132含有FLAVIN的单氧化酶3;FMO3602079TRIMETHYLAMINURIA;TMAU基因结构。FMO3跨越27 kb并包含9个外显子;外显子1是非编码的[Dolphin等1997b]。该基因编码2.1kb的成熟mRNA。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表A,基因。良性变体。已经鉴定了15种不同的非同义单核苷酸变体[Phillips等,2007](参见FMO3数据库)。单独地,除了p.Asn61Lys和p.Leu360Pro之外,它们对蛋白质功能几乎没有影响。然而,当以纯合状态的顺式构型存在时,一些非同义变体可引起“温和”表型。致病变种。已经报道了超过30种不同的致病变体[Hernandez等2003,Yamazaki&Shimizu 2013](参见FMO3数据库和表3[pdf])。大多数是错义变体,但已经报道了无义变体,小(1或2-bp)缺失和一个大(12.2-kb)缺失。迄今鉴定的最常见致病变体是p.Pro153Leu[Dolphin等1997a]和p.Glu305Ter[Treacy等1998]。当以顺式构型存在时,一些非同义变体(例如,p.Glu158Lys和p.Glu308Gly)导致酶活性适度降低[Koukouritaki&Hines 2005,Phillips等2007]。在纯合状态下(即p.Glu158Lys和p.Glu308Gly以两种染色体上的顺式构型存在),它们可能引起轻度或短暂的原发性三甲基氨基尿,特别是在婴儿和幼儿中[Zschocke等1999,Zschocke和Mayatepek 2000],谁具有低表达的FMO3[Koukouritaki等2002]。单独的变体p.Val187Ala不影响酶活性,但是与p.Glu158Lys顺式构型的p.Val187Ala对酶活性具有严重影响[Motika等人2009]。的致病变种p.Asn61Ser废除三甲胺-oxygenation和因此导致trimethylaminuria但对没有任何影响小号甲巯咪唑[的-oxygenation海豚等人,2000]。p.Leu360Pro变体是已知导致酶活性增加的唯一变体[Lattard等2003]。当鉴定出新的变体时,重要的是确定它们(1)与家族中的病症共分离,和(2)通过测定异源表达的变体蛋白质评估,消除或显着降低催化TMA的N-氧合的能力。表2。选定的FMO3变种变体分类DNA核苷酸变化预测的蛋白质变化参考序列影响酶活性的“温和”变种1角[472G>A;923A>G]。P[Glu158Lys;Glu308Gly]NM_006894.4NP_008825.4酶活性增加c.1079T>C^p.Leu360Pro病c.182A“Gp.Asn61Serc.458C>p.Pro153Leuc。[472G>A;560T>C]2P.[Glu158Lys;Val187Ala]2c.913G>p.Glu305Ter关于变体分类的注释:表中列出的变体由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。关于命名法的注释:GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen.hgvs.org)的标准命名惯例。有关术语的解释,请参见快速参考。1.请参阅上表讨论中的详细信息。2.表示一个等位基因中的两个变化正常基因产物。FMO3的正常产物是含蛋白质黄素的单加氧酶3(FMO3),其分子量为60kd并含有532个氨基酸残基[Phillips等2007]。FMO3位于内质网的膜中。该酶催化各种外来化学物质的氧合作用。在氧合作用部位,优选的底物含有软亲核试剂-通常是氮,硫,磷或硒原子[Krueger&Williams 2005]。FMO3催化的反应之一是将有气味的叔胺三甲胺氧化成其无气味的N-氧化物。基因产物异常。导致严重三甲基氨基尿症的致病变体基本上消除了FMO3活性,因此是“无效”变体[Phillips等人2007]。一些致病变体损害全酶的组装(即,载脂蛋白结合FAD的能力),而其他致病能力影响动力学能力[Yeung等,2007]。参考已发布的指南/共识声明Chalmers RA,Bain MD,Michelakakis H,Zschocke J,Iles RA。儿童三甲氨基尿症(FMO3缺乏症)的诊断和治疗。2006.[PubMed]文献引用Binzak BA,Wevers RA,Moolenaar SH,Lee YM,Hwu WL,Poggi-Bach J,Engelke UF,Hoard HM,Vockley JG,Vockley J.克隆二甲基甘氨酸脱氢酶和新的人类先天性代谢错误,二甲基甘氨酸脱氢酶缺乏症。Am J Hum Genet。2001;68:839-47。[PMC免费文章][PubMed]Busby MG,Fischer L,da Costa KA,Thompson D,Mar MH,Zeisel SH。卓。J Am Diet Assoc。2004;104:1836-45。[PubMed]Cashman JR,Camp K,Fakharzadeh SS,Fennessey PV,Hines RN,Mamer OA,Mitchell SC,Nguyen GP,Schlenk D,Smith RL,Tjoa SS,Williams DE,Yannicelli S.人黄素单加氧酶的生化和临床方面形式3(FMO3)与三甲基氨基尿症有关。Curr Drug Metab。2003;4:151-70。[PubMed]Cashman JR,Xiong Y,Lin J,Verhagen H,van Poppel G,van Bladeren PJ,Larsen-Su S,Williams DE。在饮食吲哚存在下体外和体内抑制人黄素单加氧酶形式3(FMO3)。Biochem Pharmacol。1999;58:1047-55。[PubMed]Chalmers RA,Bain MD,Michelakakis H,Zschocke J,Iles 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临床特征:PMM2-CDG(CDG-Ia)(以前称为1a型糖基化的先天性障碍)是N-连接寡糖异常糖基化障碍中最常见的一种,分为三种类型:婴儿多系统,晚期无症状和儿童时期的共济失调 - 智力残疾,以及成
现在的社会,工业高度发达,家庭条件很多比以往要更好一些,以前家长关心孩子吃好玩好、学习好,现在孩子比以前更加繁忙,家长也更加关心孩子们的身体健康情况,好多家长会疑惑,“我家孩子才5岁,为么会在洗澡时摸到一个包块”,这算早熟吗?什么是早熟?我们怎样才能避免?早熟是怎么引起的?性早熟不同国家人群界定年龄有所差别,目前我国定义是女孩在8岁以前,出现乳房发育等第二性征(或在10岁以前月经初潮);男孩在9岁以前出现睾丸增大和第二性征,并伴有体格的过速发育,称为性早熟。女孩多发现乳房可及一个包块,在16年前我读书时,曾经跟着老师出门诊,有一位四川的小女孩来看早熟,结果掀开衣服一看,两侧乳房下面都有两个烧伤的疤痕,当时我们就惊住了,接下来妈妈就说因为看女儿6岁,怎么两侧乳房鼓了两个包,奶奶就拿熨斗熨了一下子,其实科普的好处就在于要正常的了解一些常识,而不要异想天开谬解。了解什么是早发育之前,我们可以看看什么是正常的青春发育。青春发育期,每个人都会度过这个时期,这个时期还伴有身体心理不同方面的相继成熟。儿童发育的最后阶段,也是过渡到性成熟的一个重要时期,最终获得生殖能力,还是身高增长的第二个高峰期,并伴有心理和行为诸方面的相应变化,叛逆期也多在这个时候。女孩青春期多表现乳房发育、卵巢增大,雌激素增加,出现第二性征和生长加速。女孩整个青春期时间平均约为4.7年,身高增长共约20~25CM,其中青春中期约1年余,年生长速率10CM左右。初潮出现后,生长速率锐减,继续生长5~7cm。女孩初潮两年以上,多不长高。男孩青春期最早先从睾丸增大、雄激素增多,出现第二性征和生长加速,青春期时间平均为4.9年,身高增长约25~28CM,男孩下颌出现胡须时,一般到生长后期。性早熟实际上病因复杂,发病机制不太清楚。近年来性早熟发病率增高的原因有多种因素: 1、现在家庭生活条件提高后,营养充足,很多家长会自行给孩子补充补品,很多学生性发育年龄提前。2、现在社会的工业污染增多,环境污染也成为性早熟的一大推手。食品并不安全,曝光不曝光的食物中含有大量的农药或者发霉的食物污染,这些污染残留成为儿童性早熟的一个诱因。3、含激素食物。在蔬菜和禽肉类当中,都含有大量的激素,这些也可引起性早熟。4、不规范的营养保健品均不同程度地含有激素成分。如牛初乳、花粉、蜂王浆、鸡胚、活珠子、蚕蛹等,儿童均应慎服,否则容易导致性早熟5、误服避孕药,家长要把相关药物收好,不然万一被孩子们吃进去也会引起性早熟,有时有乳晕色素沉着,有的孩子会有阴道出血。6、现在的社会是个媒介高度发达的信息社会。电视多数就是穿越、爱与不爱、孩子不但可以从电视中,而且可以从网络上接触到很多成人的画面。这些都会过早刺激儿童心理,最终使他们性早熟。一些家长,会打趣说订娃娃亲或将孩子嫁给谁之类的玩笑话,殊不知,这些话有可能导致儿童性早熟。由于提前出现的性发育使得实际年龄尚未成熟的儿童的心理负担加重。过早发育但性保护能力低,也易使儿童受伤害。尽早发现孩子性早熟有时候孩子们身高增长突然加速也要留意下有无性早熟,如果发现有此征象,或者洗澡时发现乳房有一包块,要及时带孩子到医院来咨询就诊,不要盲目乐观,也不要盲目糊涂地以为是什么不好的东西,性早熟不可怕,可怕的是家长的讳疾忌医和迷信无知。本文系韩蓓医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。