摘要临床特征。Niemann-Pick病C型(NPC)是一种可存在于婴儿,儿童或成人中的脂质贮积病。新生儿可能因肝脏浸润和/或肺部浸润引起的呼吸衰竭而出现腹水和严重肝脏疾病。其他没有肝脏或肺部疾病的婴儿有张力减退和发育迟缓。经典的表现发生在儿童中后期,伴有共鸣失调,垂直核上凝视麻痹(VSGP)和痴呆症。肌张力障碍和癫痫发作很常见。构音障碍和吞咽困难最终变得致残,使口腔喂养变得不可能;死亡通常发生在吸入性肺炎的第二或第三个十年后期。成年人更容易出现痴呆症或精神症状。诊断/检测。通过生化测试证实NPC的诊断,其显示培养的成纤维细胞中胆固醇酯化受损和阳性菲律宾染色。携带者状态的生化测试是不可靠的。大多数人基因突变是NPC1,少于20人被确诊为NPC2,所引起的致病突变NPC2。NPC1和NPC2的分子遗传学检测在大约94%的患有NPC的个体中检测致病变体。管理。治疗表现:癫痫发作,肌张力障碍和猝倒症的对症治疗;一种夜间镇静剂,有助于睡眠障碍;物理治疗尽可能保持活动能力。预防继发性并发症:采用侵袭性支气管扩张的胸部物理治疗和并发感染的抗生素治疗;针对行动不便的个体定期排便以防止严重便秘并导致癫痫发作频率增加和/或痉挛加重。监测:监测吞咽以允许在即将进行吸入或营养损害时放置胃管。应避免的药剂/情况:通过与抗癫痫药物相互作用引起过度流涎或可能加剧癫痫发作的药物;酒精和其他可能加剧共济失调的药物。遗传咨询。NPC以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的可能性不受影响而不是携带者。该表型(即发病和症状的严重程度的年龄),如果家族中已发现致病变异,则可以对风险较高的亲属进行载体检测,并对妊娠风险增加的产前检测进行检测。诊断临床诊断Niemann-Pick病C型(NPC)的诊断应考虑以下个体[Vanier 1997]:胎儿腹水或新生儿肝脏疾病,特别是当后者伴有长期黄疸和肺部浸润时婴儿数月至数年的进展张力减退,其次是Brady等[1989]所述的特征;见VSGP(以下)垂直核上凝视麻痹(VSGP),其次是进行性共济失调,构音障碍,肌张力障碍,并且在某些情况下,癫痫发作和弹性猝倒,从儿童中期开始,并且在多年内缓慢发展。很少有这样的表现可能会在儿童时期或成年后开始。从青春期或成年期开始的精神病学报告,抑郁症或精神分裂症,有轻度的神经系统症状特别是在儿童早期肝脏或脾脏扩大为了帮助临床医生选择适当的个体进行进一步的实验室研究,开发了一种定量评分系统,对NPC的表现进行评分[Wijburg等2012]。测试生化。NPC的明确诊断需要证明培养的成纤维细胞中异常细胞内胆固醇 [Pentchev等1985]。这些细胞在加载外源性LDL-胆固醇后显示出降低胆固醇酯化能力。菲律宾染色显示在细胞核周围集中的强烈点状荧光模式,与未酯化胆固醇的积累一致:经典。大多数个体具有零或非常低的酯化水平,具有经典的染色模式。变种。约15%的个体具有中间或“变体”水平的胆固醇酯化和不太明显的染色模式。通过使用BODIPY-乳糖苷神经酰胺来鉴定脂质运输异常,可以更精确地表征该组中的生化缺陷[Sun等2001]。Oxysterol测量很可能取代皮肤活检,并可能在未来证明是对NPC的强大的一线筛查和诊断测试[Porter等人2010,Jiang等人2011]。组织学。其他测试,包括组织活检和组织脂质分析,在识别NPC生化缺陷之前对于诊断至关重要,现在很少需要。这些测试包括检查骨髓,脾脏和肝脏,其中含有泡沫细胞(富含脂质的巨噬细胞);在晚期病例中可见骨髓中的海蓝色组织细胞。皮肤,直肠神经元,肝脏或脑的电子显微镜可显示多形性细胞质体[Boustany等1990]。分子遗传学检测基因。已知两种基因中的致病变体引起Niemann-Pick病C型(NPC):NPC1和NPC2。进一步的基因座异质性的证据。其他基因座没有直接证据;然而,在具有典型临床和生化表型的一些个体中,在NPC1或NPC2中未发现致病变体。测试策略在先证者中确认/确立诊断生化测试证明培养的成纤维细胞中异常的细胞内胆固醇稳态是诊断的主要依据,可能受到皮肤或直肠活检的超微结构改变的支持。分子遗传学测试主要用于确认具有变异生化结果的个体的诊断。对有风险的亲属进行载体检测需要事先确定家族中的致病变异。注意:携带者是这种常染色体隐性遗传病的杂合子,并且没有患上这种疾病的风险。对于高危妊娠的产前诊断和植入前遗传学诊断(PGD)需要事先确定家族中的致病变异。去:临床特征临床描述Niemann-Pick疾病C型(NPC)可能出现在任何年龄。新生儿和婴儿期的报告。NPC在早年的表现是非特异性的,可能没有经验的临床医生认识到。有时,妊娠晚期的超声检查已发现胎儿腹水;如此鉴定的婴儿通常患有严重的新生儿肝脏疾病,伴有黄疸和持续性腹水。用泡沫细胞浸润肺可伴随新生儿肝脏疾病或作为主要表现特征(继发于受损扩散的肺衰竭)发生。许多婴儿在这个阶段屈服。在那些存活下来的人中,有些人在精神运动发育中是低渗的和延迟的,而其他人则可能完全消除症状,多年后才出现神经系统疾病。患有症状性肝病的儿童肝脏和脾脏增大;然而,幸存下来的孩子经常“长入他们的器官”,因此在童年后期可能无法检测到器官肿大。事实上,许多患有NPC的人从未患过器官肿大。没有器官肿大从未消除NPC的诊断。另一个儿童亚组的肝或肺功能障碍很少或没有,主要表现为肌张力减退和发育迟缓。该组患儿通常在发病时没有垂直核上凝视麻痹(VSGP),但在可变期后获得此征兆时,其他进展性脑病的证据超过了。童年的介绍。NPC的经典演示是在儿童中后期,笨拙和步态紊乱最终成为坦率的共济失调。许多敏锐的父母都意识到垂直凝视受损,这是早期的表现。VSGP首先表现为垂直扫视开始时的潜伏期增加,之后扫视速度逐渐减慢并最终丧失。在疾病的晚期阶段,水平扫视也受损。身体表现伴随着潜在的进行性认知障碍,一开始常常因为简单的学习障碍而被误认。一些儿童被认为有主要的行为障碍,在某些情况下反映出未被认识到的运动障碍。随着疾病的进展,孩子的精神状态正在恶化。除了上面列出的表现之外,许多儿童患有肌张力障碍,通常从一个肢体中的动作肌张力障碍开始并逐渐扩散到涉及所有肢体和轴肌。言语逐渐恶化,混合性构音障碍和发音困难。同时出现吞咽困难与构音障碍,最终变得不可能口服喂养。大约三分之一的NPC患者有部分和/或全身性癫痫发作。在某些情况下,癫痫可能对药物治疗无效。如果孩子的生存期延长,癫痫发作通常会有所改善,这种改善可能反映了神经元的持续丧失。大约20%的NPC患儿有顽固性猝倒症,强烈的情绪(幽默)刺激引起肌肉张力突然丧失。这可能会导致那些经历每天多次攻击的儿童在此期间可能发生伤害。已经在具有其他典型的晚期婴儿NPC的儿童中描述了轻度脱髓鞘周围神经病变[Zafeiriou等人2003]。这一发现可能是NPC罕见的表现,因为参与miglustat临床试验的41名受影响个体的队列中的前瞻性神经传导研究迄今仅确定了一例[Patterson,personal communication(2006)]。多导睡眠图和生化研究表明,NPC患者的睡眠障碍和脑脊液hypocretin浓度的变化减少,表明该疾病可能对下丘脑的hypocretin分泌细胞产生特定影响[Kanbayashi等2003,Vankova等2003]。吸入性肺炎的死亡通常发生在第二个或第三个十年后期[Walterfang等2012b]。青少年和成人的演讲。如前一节所述,青少年或成人可能出现神经系统疾病,尽管进展速度要慢得多。作者已经看到一个人幸存到了第七个十年,25年前首次出现症状。年龄较大的人也可能出现明显的精神疾病[Imrie et al 2002,Josephs et al 2003],有时似乎患有严重的抑郁症或精神分裂症。精神病学表现可能会掩盖神经系统症状,尽管后者通常可以通过仔细检查来检测。已经描述了患有双相情感障碍的成年人[Sullivan等人2005]。一项德国报告描述了两名成人发病性痴呆患者,这些患有额叶萎缩并且没有内脏表现,这在成人发病中很常见[Klünemann等2002]。成像。大脑的MRI通常是正常的,直到疾病的晚期。那时,可以看到上/前小脑蚓部明显萎缩,胼call体变薄和轻度脑萎缩。也可能发生周围白质中的信号增加,反映继发性脱髓鞘。在一个成年人中,汇合的白质区域信号高信号模仿多发性硬化症[Grau等1997]。NPC成人的定量MRI研究发现了广泛的灰质和白质异常[Walterfang等2010],并随着疾病的进展而减少胼胝体体积[Walterfang等2011]。此外,脑桥:中脑比例与动眼神经功能和疾病严重程度相关[Walterfang等2012a]磁共振波谱(MRS)的研究表明MRS可能是NPC中比标准MRI更敏感的成像技术[Tedeschi等1998]。法国研究小组报道了使用美格鲁特疗法改善MRS参数[Galanaud等2009]。杂合子。最近的一篇报道描述了一种具有震颤的NPC1杂合子,作者将其归因于突变的等位基因[Josephs等2004]。尽管如此,在系统性前瞻性研究之前,显示杂合子的问题仍然没有实际意义。基因型 - 表型相关性NPC1。在NPC1[Scott&Ioannou 2004,Fernandez-Valero等2005]中描述的大约200种致病变体中,基因型-表型相关性是有限的,因为大多数受影响的个体是复合杂合子;并且在培养和临床表型中可证明的贩运缺陷的相关性很差。尽管如此,纯合变体和杂合状态中更常见的变体可能存在一些相关性:与相关的一个国际研究记录表型的致病性变异导致p.Ile1061Thr在上里奥格兰德河谷在美国西南部的拉美裔人口的变化,并在英国和法国。没有具有这种致病变体的个体具有严重的婴儿形式的NPC [Millat等1999]。最近,同一组发现NPC1富含半胱氨酸的腔环中的早熟终止密码子变体,涉及甾醇敏感域的变异和p.Ala1054Thr与早发性疾病和典型的生化变化有关[Millat et al 2001b]。与生化“变体”表型相关的所有突变等位基因聚集在富含半胱氨酸的腔环中[Millat等2001b]。40个的西班牙血统无关个体的一项研究表明,那些纯合子的p.Gln775Pro致病变种表现出严重的婴儿神经系统的形式和那些纯合子p.Cys177Tyr致病变种,后期婴儿临床表型[费尔南德斯-瓦莱罗等2005]。NPC2。在Millat等[2001b]鉴定的5种致病变异体中,除了c.190 + 5G> A之外的所有变异都与严重的表型相关,其特征是肺部浸润,呼吸衰竭和4岁时的死亡:具有剪接位点变体的两个个体具有青少年发病和延长的存活。已经描述了与NPC2中的p.Val39Met变体相关的具有额叶萎缩的成人发病的疾病[Klünemann等人2002]。在婴幼儿期新生儿或婴儿发病和死亡的报道在儿童纯合子的p.Gln45Ter,p.Cys47Ter和p.Cys99Arg,而生存时间延长到中间的成人生活在那些纯合子已经看到了p.Val39Met和p.Ser67Pro[Chikh等2005]。命名法关于NPC的旧文献受到大量术语的困扰,这些术语用于描述现在已知患有该疾病的个体。这些包括肌张力障碍少年白痴,少年肌张力障碍脂沉积症,幼年NPC,neurovisceral脂沉积具有垂直性核上性凝视麻痹,尼维尔湖病,海蓝色组织细胞增多症,lactosylceramidosis,和DAF综合征。术语Niemann-Pick疾病D型描述了来自新斯科舍省的遗传分离物,其在生物化学和临床上与NPC无法区分,并且还由NPC1的突变引起。流行在西欧,NPC的患病率估计为1:150,000。根据十年期间出生后诊断病例的数量与同一时期的出生人数,法国NPC的发病率约为1:120,000。当包括未产生活产婴儿的产前病例时,发现1:100,000的发病率略高[Vanier 2010]。由于非特异性表现,人类早年的流行可能被低估了。虽然没有全面的数据,但由于晚发性疾病患者的存活率相对延长,总体患病率可能高于计算的发病率。新斯科舍省的阿卡迪亚人,科罗拉多州和新墨西哥州部分地区的西班牙裔人以及以色列的贝都因人群代表了具有创始人效应的遗传分离物。遗传相关(等位)疾病没有其他表型与NPC1或NPC2的突变相关。鉴别诊断新生儿和婴儿的表现包括胆道闭锁,先天性感染,α-1-抗胰蛋白酶缺乏症,酪氨酸血症,恶性肿瘤(白血病,淋巴瘤,组织细胞增多症),其他储存疾病(例如,戈谢病,Niemann-Pick病A型,尼曼 - 皮克病型B)和感染(例如,TORCH)。来自科罗拉多州的一项研究发现,27%最初被诊断患有特发性新生儿胆汁淤积的婴儿和8%患有胆汁淤积症的婴儿患有鼻咽癌[Yerushalmi et al 2002]。虽然这个队列可能已经被当地的西班牙裔遗传分离物所丰富,但是适当强调了Niemann-Pick病C型(NPC)作为婴儿黄疸的原因的重要性。儿童期介绍包括松果体区域或中脑肿瘤引起背中脑综合征,脑积水,GM2神经节苷脂病,线粒体疾病,枫糖尿病,注意力缺陷症,学习障碍,失神发作,其他痴呆症,特发性扭转性肌张力障碍,多巴反应性肌张力障碍,Wilson病,氨基酸尿症和有机酸性病(如1型戊二酸尿症),假性痴呆(抑郁症),神经元蜡样 - 脂质过多症,亚急性硬化性全脑炎(见线粒体DNA相关性Leigh综合征和NARP)),HIV脑病,睡眠障碍,晕厥和周期性麻痹(见高钾周期性麻痹1型,低钾性周期性麻痹)。青少年和成人的报告包括阿尔茨海默病,皮克病(成人发病性疾病,痴呆与特征性神经元包涵体相关,称为Pick体,与尼曼 - 皮克病无关),额颞痴呆,Steele-Richardson-Olzewski综合征(也称为进行性)核上性麻痹),迟发性溶酶体贮积病,梅毒,艾滋病毒痴呆和原发性精神疾病。管理Niemann-Pick C的临床管理指南已经发表[Patterson等2012]。初步诊断后的评估为了确定被诊断患有Niemann-Pick病C型(NPC)的个体的疾病和需求程度,建议进行以下评估:评估行走和转移,管理分泌物和沟通的能力(语言,言语和听力)对于肝脾肿大,全血细胞计数和肝功能检查的个体头部MRI;通常在检查过程中进行,通常是正常的,直到疾病进展如果病史表明癫痫发作或睡眠障碍,可考虑进行脑电图和睡眠研究咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师治疗表现没有针对NPC的治愈性疗法。对症治疗可能至少部分有效地治疗癫痫发作,肌张力障碍和猝倒症。如果发现紊乱的睡眠,则可以指示夜间镇静剂。在复杂的情况下,应考虑睡眠专家的正式评估。支气管肺泡灌洗已被描述为有效改善一名患有肺部浸润的儿童的功能[Palmeri等2005]。一般的支持性护理,包括对主要照顾者的喘息,对于面对这种毁灭性疾病的家庭单位的维护至关重要。预防继发性并发症尽管尚未进行系统研究,但采用侵袭性支气管扩张和抗生素治疗并发感染的胸部物理治疗似乎是有益的。行动不便的个体应该有定期排便计划,以防止严重的便秘,这可能表现为癫痫发作频率增加或患有NPC的一些受损个体的痉挛增加。指示物理治疗以尽可能长时间地保持移动性。必须监测吞咽,以便在即将进行误吸或营养损害时考虑胃造口管的放置。监控对于大多数受青少年和成年人影响的个体,一般的儿科评估,特别注意六个月间隔的肺功能,吞咽,排便习惯和情绪(用于隐匿性抑郁)是适当的。睡眠障碍在NPC中很常见;作为定期评估的一部分,应向受影响的个人或护理人员询问有关睡眠卫生的问题。年度心理测试可能有助于安排适当的学校或工作安排。应该以6至12个月的间隔对发生驾驶的青少年和有运动或感觉障碍的成年人进行监测,以确保他们不会给自己或他人带来风险。要避免的代理人/情况应避免引起过度流涎或可能通过与抗癫痫药物相互作用直接加剧癫痫发作的药物。酒精和许多药物会加剧共济失调,应该避免。风险亲属的评估有关为遗传咨询目的检测有风险亲属的问题,请参阅遗传咨询。正在调查的疗法已经显示,通过正丁基脱氧野尻霉素抑制鞘糖脂合成可以延迟NPC的小鼠和猫科动物的发作并延长其存活[Zervas等2001,Stein等2012]。对同一药剂的前瞻性试验显示某些个体的稳定或益处的证据[Patterson等,2007]。随后的临床研究支持了miglustat在稳定NPC中的作用[Pineda等2009,Wraith&Imrie 2009,Patterson等2010,Pineda等2010,Wraith等2010,Fecarotta等2011,Di Rocco等2012,Héron等人2012,Chien等2013]。该药剂已被批准用于管理几个国家(不包括美国)的NPC神经系统表现。NPC的细胞和鼠模型的实验室研究提出了小分子疗法阻断诱导细胞凋亡的途径和相关的细胞死亡和功能障碍途径的可能性[Patterson&Platt 2004];迄今为止,这些尚未进行临床试验。在NPC小鼠中使用别孕烯醇酮进行神经类固醇替代治疗的初步研究表明,与正丁基脱氧野尻霉素相比,存活率有相似的改善,条件是在出生后早期给予类固醇[Mellon&Griffin 2002]。随后的研究表明,活性剂是载体,羟丙基β环糊精,其在NPC的小鼠模型中显示出显着效果[Abi-Mosleh等人2009,Davidson等人2009,Ramirez等人2010,Rosenbaum等人2010,Ward et al 2010,Vance&Peake 2011,Peake&Vance 2012]。组织培养的研究已经证明GTP酶Rab 9的直接或间接过表达逆转了NPC表型[Choudhury等2002,Walter等2003]。尽管尚不适用于人体试验,但这一发现表明,存在可作为小分子疗法潜在靶标的内体货物动员的替代途径。用HDAC抑制剂治疗某些NPC成纤维细胞系导致胆固醇储存显着减少[Pipalia等2011];正在考虑进行临床试验。搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu,获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。其他在NPC的C57小鼠模型中,所有治疗方式,包括骨髓移植,联合骨髓和肝移植,以及积极的降胆固醇治疗,已证明无效。虽然降胆固醇药物的试验表明,通过给予消胆胺,洛伐他汀和烟酸可以减少NPC患者肝脏中游离胆固醇的含量[Patterson等1993],但没有证据表明这种方法修改NPC的神经系统进展。人体肝移植纠正了肝功能障碍,但并未改善神经系统疾病。遗传咨询遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质,遗传和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。本节不是为了解决个人可能面临的所有个人,文化或道德问题,也不是为了替代与遗传专业人士的咨询。继承方式Niemann-Pick病C型(NPC)以常染色体隐性方式遗传。对家庭成员的风险先证者的父母NPC儿童的父母是专性杂合子。杂合子无症状。先证者的兄弟在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。该表型通常运行在家庭中真实的;也就是说,如果先证者患有早发性疾病,随后受影响的个体将会有类似的临床过程。在极少数情况下,先证者和后来的后代有不同的临床表现。比先证者年轻的同胞可能患有这种疾病但无症状。假设该表型在该家族中是正确的,先证者未受影响的老同胞有2/3的风险携带一个异常的NPC等位基因。先证者的后代。具有NPC的个体的后代将从受影响的亲本遗传一个异常NPC等位基因,因此是专性杂合子。先证者的其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50%的风险成为承运人。载波检测由于与对照中发现的显著重叠,生化测试在定义杂合状态方面是不可靠的。分子遗传学分析NPC1或NPC2可用于诊断相关的遗传咨询问题家庭计划确定遗传风险的最佳时间,杂合子鉴别以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。向受影响,有携带者或有携带风险的年轻人提供遗传咨询(包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论)是适当的。DNA库是DNA的存储(通常从白细胞中提取),以备将来使用。因为测试方法和我们对基因,等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善,所以应该考虑受影响个体DNA。产前检查和植入前遗传学诊断如果已经在受影响的家庭成员中鉴定出两种致病变体[Vanier 2002],则可以对25%风险的妊娠产前检测和NPC的植入前遗传学诊断进行检测。资源Ara Parseghian Medical Research Foundation3530 East Campo AbiertoSuite 105Tucson AZ 85718-3327Phone:520-577-5106Fax:520-577-5212Email:victory@parseghian.orgwww.parseghian.orgMy46 Trait ProfileNiemann-Pick Disease Type CNational Library of Medicine Genetics Home ReferenceNiemann-Pick diseaseNational Niemann-Pick Disease Foundation (NNPDF)401 Madison AvenueSuite BPO Box 49Fort Atkinson WI 53538Phone:877-287-3672 (toll-free); 920-563-0930Fax:920-563-0931Email:nnpdf@nnpdf.orgwww.nnpdf.orgNCBI Genes and DiseaseNiemann-Pick diseaseNiemann-Pick Disease Group - UK11 Greenwood CloseFatfieldWashington Tyne and Wear NE38 8LRUnited KingdomPhone:+44 0191 415 0693Email:Niemann-Pick@zetnet.co.ukwww.niemannpick.org.ukCanadian MPS Society#218-2055 Commercial DriveVancouver British Columbia V5N 0C7CanadaPhone:800-667-1846; 604-924-5130Email:info@mpssociety.cawww.mpssociety.caRDCRN Patient Contact Registry: Sterol and Isoprenoid Research ConsortiumRDCRN Patient Contact Registry分子遗传发病机制与经典溶酶体贮积病(LSD)的溶酶体水解酶缺乏特征相反,NPC的中心缺陷是脂质的细胞内运输。尽管如此,所有LSD都以溶酶体中多种脂质物质的积累为特征,并且在具有原发水解酶缺陷的病症中发生继发性运输障碍。在NPC中,胆固醇在溶酶体中大量过量积累,并可能导致膜胆固醇缺乏。鉴于胆固醇在维持膜顺序中的关键作用,这种下游缺陷可能在膜功能障碍中发挥作用,并可能在细胞凋亡的触发中起作用[Mukherjee&Maxfield 2004]。鞘糖脂的积累是NPC神经病理学的特征;动物研究表明,GM2积聚与异位树突发生和巨型青铜矿形成有关,其与神经原纤维缠结(胆固醇失调)和神经性轴营养不良的形成一起可能是神经功能障碍的解剖学基础[Walkley&Suzuki 2004]。贩运研究表明,NPC2在晚期内体/溶酶体的腔空间结合胆固醇,并将其转运至限制性膜。NPC位于晚期内体的膜中,并在该隔室与质膜和其他内部部位之间穿梭。还有待确定这两种分子如何相互作用,它们如何感知脂质的存在和浓度,以及为什么NPC1伴随其囊状货物到达目的地[Liscum&Sturley 2004]。一个模型提出,最初的sphongosone积累导致溶酶体钙失调,触发NPC特有的次级效应级联[Lloyd-Evans等2008,Tang等2010,Lloyd-Evans&Platt 2011]。NPC1基因结构。NPC1含有25个外显子,大小从74到788bp不等,分布在47kb [Morris等1999]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表A,基因。良性变体。已经描述了超过50种外显子多态性;最普遍的列于表2[Millat等2005]。致病变种。在NPC1中已经描述了大约200种致病变体[Scott&Ioannou 2004,Fernandez-Valero等2005]。一项针对143名无关NPC患者的研究在286个疾病等位基因中的251个中鉴定出121种不同的致病变异体,总体检出率为88%[Park等,2003]。致病变体阴性的病例在互补研究中显示高比例的可疑结果,提高了(1)NPC的第三互补组或(2)NPC生化测试的非特异性的可能性。氨基酸1038和1253之间的区域(其包括Patched 1结构域)和与NPC1同源物NPC1L1相同的氨基酸区域是突变的热点。大多数受影响的个体是产生错义的单核苷酸变体的复合杂合子(总体上约70%的致病变体)[Millat等2005]和无义变体;还报道了缺失和剪接位点变体。甲致病变种导致p.Gly992Trp变化已经在几个个体被鉴定新斯科舍省[的阿卡迪亚人口葛莱等人,1998]和在葡萄牙;p.Gly992Arg变体已在法国描述[Fernandez-Valero等2005](表2)。西班牙的一份报告发现,p.Gln775Pro变异体纯合子个体患有严重的婴儿神经系统疾病,而p.Cys177Tyr变异体患者具有晚期婴儿临床表型[Fernandez-Valero等2005]。p.Ile1061Thr变体占西欧和美国突变等位基因的15%-20%,其次是p.Pro1007Ala [Millat等2005]。关于变体分类的注意事项:NPC1正常基因产物的蛋白质产物是一种完整的膜蛋白与13个跨膜结构域,这似乎定位于晚期内涵体隔室。它的功能尚不完全清楚,但它在调节胆固醇和鞘糖脂的细胞内分选中显然起着重要作用[Neufeld等1999]。Wojtanik&Liscum [2003]已经证明,在患有NPC1的个体的细胞中,LDL胆固醇直接通过内体到达溶酶体,绕过质膜,由于NPC1功能失调而被困在那里。NPC1似乎至少部分地通过在细胞中维持含有胆固醇的脂滴的小尺寸来起到这种作用[Wiegand等2003]。Strauss等[2002]提出,NPC1可能与NPC2和MLN64以有序序列协同作用,以实现细胞内固醇运动。成纤维细胞中的固醇储存与氧固醇水平相关;氧固醇的给药用p.Ile1061Thr致病变体校正细胞中的表型,表明NPC1和NPC2通过氧固醇调节细胞内甾醇稳态[Frolov等2003]。NPC1的域3-7蛋白质与SCAP和HMG CoA还原酶的固醇感应结构域具有同源性,其他结构域与修补的果蝇形态发生素同源[Carstea等1997]。在培养的成纤维细胞中的研究表明,固醇感应结构域中的特定单核苷酸变体可以诱导功能丧失(p.Pro692Ser)或功能获得(p.Asp787Asn,p.Leu657Phe)在运输到质膜和ER中[Millard等2005]。这些结构域中致病变异体的过度表达进一步强调了它们在蛋白质功能中的关键作用(参见NPC1,致病变异体)。NPC1似乎介导脂肪酸转运大肠杆菌;但在人类NPC成纤维细胞中并非如此,其中脂肪酸运输是正常的[Passeggio&Liscum 2005]。基因产物异常。NPC1基因产物的缺乏导致细胞内脂质储存的复杂模式,包括过量的未酯化胆固醇,GM2和GM3神经节苷脂,乳糖苷神经酰胺,葡糖神经酰胺和溶血磷脂酰酸。认为这些底物的积累分别反映了由NPC1和NPC2蛋白介导的受损的细胞内运输[Watari等1999,Liscum&Sturley 2004,Mukherjee和Maxfield 2004]。NPC2基因结构。NPC2在所有组织中具有5个外显子和0.9kb的单个转录物。它已被映射到14q24.3 [Chikh等人2004]。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表A,基因。致病变种。最初在NPC2中描述了两个具有致病变体的个体[Naureckiene等2000]。一个个体对于外显子1中的c.58G> T是纯合的,另一个是c.58G> T和c.332delA的复合杂合子。对具有NPC2的8个家族的综合研究在所鉴定的16个突变等位基因中发现了5个致病变体(p.Glu20Ter,p.Glu118Ter,c.27delG,c.190_5G> A,p.Ser67Pro)[Millat等2001a]。除了c.27delG,变体都是纯合的。最近的研究已经确定了总共13种致病变异,包括5种错义变异和6种代码过早终止密码子[Chikh等2005]。正常基因产物。所述NPC2蛋白质产物是在检查的所有组织中表达,在附睾液以及在睾丸,肾,肝和被发现的最高浓度一132个氨基酸的糖蛋白。NPC2蛋白是可溶的,结合胆固醇,并且当加入培养基中时能够部分逆转NPC2成纤维细胞中的脂质积累。添加NPC2对培养中的NPC1成纤维细胞没有影响[Naureckiene等2000]。不同的同种型在19至23 kd之间以组织特异性方式分布,反映了可变的糖基化[Vanier&Millat 2004]。只需要对Asn58残基进行糖基化以确保准确定位。NPC2蛋白结合甘露糖-6-磷酸受体,相反,不依赖于胆固醇的存在用于溶酶体靶向。NPC2主要与LAMP1共定位,但也分布于LAMP1阴性细胞器[Vanier&Millat 2004]。参考文献引用Abi-Mosleh L, Infante RE, Radhakrishnan A, Goldstein JL, Brown MS. Cyclodextrin overcomes deficient lysosome-to-endoplasmic reticulum transport of cholesterol in Niemann-Pick type C cells.Proc Natl Acad Sci U S A.2009;106:19316–21.[PMC free article] [PubMed]Boustany RN, Kaye E, Alroy J. Ultrastructural findings in skin from patients with the Niemann-Pick disease, type C.Pediatr Neurol.1990;6:177–83.[PubMed]Brady RO, Filling-Katz MR, Barton NW, Pentchev PG. Niemann-Pick disease types C and D.Neurol Clin.1989;7:75–88.[PubMed]Carstea ED, Morris JA, Coleman KG, Loftus SK, Zhang D, Cummings C, Gu J, Rosenfeld MA, Pavan WJ, Krizman DB, Nagle J, Polymeropoulos MH, Sturley SL, Ioannou YA, Higgins ME, Comly M, Cooney A, Brown A, Kaneski CR, Blanchette-Mackie EJ, Dwyer NK, Neufeld EB, Chang TY, Liscum L, Strauss JF 3rd, Ohno K, Zeigler M, Carmi R, Sokol J, Markie D, O'Neill RR, van Diggelen OP, Elleder M, Patterson MC, Brady RO, Vanier MT, Pentchev PG, Tagle DA. Niemann-Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis.Science.1997;277:228–31.[PubMed]Chien YH, Peng SF, Yang CC, Lee NC, Tsai LK, Huang AC, Su SC, Tseng CC, Hwu WL. Long-term efficacy of miglustat in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C.J Inherit Metab Dis.2013;36:129–37.[PubMed]
原发性三甲氨基尿症同义词:臭鱼症,FMO3缺乏症,概要临床特征。原发性三甲基氨基酸的特征在于鱼腥味,类似于腐烂或腐烂的鱼,其由尿液,呼吸,汗液和生殖液中三甲胺的过量排泄引起。没有任何身体症状与三甲基氨基尿症有关。受影响的人看起来正常而健康;然而,令人不快的气味经常导致社会和心理问题。症状通常在出生时就存在,并且可能在青春期期间恶化。在女性中,在服用口服避孕药之后和绝经期间,症状在月经前和月经期间更严重。诊断/检测。原发性三甲氨基尿症的诊断是在先证者中确定的:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传学测试。管理。治疗表现:饮食限制:三甲胺(存在于从小麦喂养的奶牛中获得的牛奶)及其前体,包括胆碱(存在于鸡蛋,肝脏,肾脏,豌豆,豆类,花生,大豆制品和芸苔[布鲁塞尔豆芽,西兰花,卷心菜,花椰菜]),卵磷脂和含卵磷脂的鱼油补充剂;三甲胺N-氧化物(存在于海鲜中[鱼类,头足类动物和甲壳类动物]);FMO3酶活性的抑制剂如吲哚(发现于芸苔属)。用于:酸皂和身体乳液通过洗涤去除分泌的三甲胺;活性炭和叶绿素铜铜螯合肠道中产生的三甲胺;抗生素(甲硝唑,阿莫西林和新霉素)通过减少肠道内的细菌来抑制三甲胺的产生;核黄素补充剂可增强残留的FMO3酶活性。预防继发性并发症:计划和监测饮食,确保每日摄入的胆碱和叶酸符合年龄和性别的建议;怀孕和哺乳期间不限制膳食胆碱。需要避免的因素/情况:三甲胺前体含量高或FMO3酶活性抑制剂(海产品:鱼类,头足类动物和甲壳类动物),蛋类,内脏,豆类,芸苔和大豆制品的食品;食品补充剂和含有高剂量胆碱和卵磷脂的“健康”食品;由FMO3酶代谢的药物;促进出汗的情况(例如,运动,压力,情绪不安)。评估有风险的亲属:同胞的生化测试,以确定受影响的人,并将受益于管理,以减少三甲胺的生产。遗传咨询。原发性三甲基氨基酸以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的父母是专性杂合子,因此携带一个突变的等位基因。杂合子(携带者)无症状。在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。一旦在家族中发现了FMO3致病变异体,就有可能对有风险的家庭成员进行携带者测试,并对可能增加风险的怀孕进行产前检测。诊断已经详细讨论了原发性三甲基氨基酸的诊断[Cashman等2003],并总结了“最佳实践”诊断指南[Chalmers等2006]。暗示性结果对于体臭类似于腐烂或腐烂鱼类的个体,应怀疑原发性三甲氨基尿[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005,Mackay等2011]和三甲胺过量尿排泄(TMA)。体味。未经氧化的三甲胺在尿液,呼吸,汗液和生殖液中排出,具有高度挥发性,并且具有令人联想到腐烂鱼类的刺激性氨气味[Mitchell 2005,Mackay等2011]。注意:原发性三甲基氨基酸的诊断不能基于检查者的嗅觉,原因如下:气味的存在通常是偶然的,因此在检查人时可能不明显。人的鼻子通常对三甲胺非常敏感,有些人能够检测到低至1份的浓度109;然而,嗅觉测试是主观的,有些人无法检测到三甲胺的气味。气味可能由三甲胺以外的化合物引起。尿中排泄三甲胺(TMA)。抱怨或表现出腥味的个体应该进行TMA尿排泄测试,最好是两次[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。尽管可以在正常饮食条件下进行测试,但在测试之前可能有助于食用富含胆碱的膳食(例如,2个鸡蛋+400克“烘焙”[扁豆]或大豆)。注意:因为未受影响的女性在月经开始时和月经期间可能有短暂的三甲氨基尿[Shimizu等2007],在这段时间内不应对女性进行检测。TMA的尿中排泄量被测量为一个以下内容:作为未代谢的游离TMA,尿液中排泄的总三甲胺(TMA)(即,游离TMA加上无气味代谢物TMAN-氧化物)的百分比[Cashman等2003,Mackay等2011]严重的三甲基氨基尿:>40%的总TMA作为未代谢的游离TMA排出轻度三甲基氨基尿:作为未代谢的游离TMA排出的总TMA的10%-39%不受影响:总TMA的0%-9%作为未代谢的游离TMA排出尿液中未代谢的TMA浓度。游离TMA的尿浓度为10μg/mL(18-20μmol/mmol肌酐)或更高,与TMA的尿量约为15-20 mg/天相关,似乎代表了鱼腥病的存在阈值与这种疾病有关的体臭[Mitchell&Smith 2001]。点击此处了解有关检测尿液中TMA和TMAN-氧化物的具体方法的更多详细信息。建立诊断主要三甲胺尿症的诊断是建立在先证者基础上:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传测试(参见表1)。分子检测包括单基因检测。首先进行FMO3的序列分析,然后如果仅发现一种或没有致病变体,则进行基因靶向缺失/重复分析。表格1。用于原发性三甲氨基尿的分子遗传学检测基因1测试方法通过该方法可检测到具有致病变体2的Probands的比例FMO3序列分析3~99%基因靶向缺失/重复分析4未知51.请参阅表A基因和数据库的染色体基因和蛋白质。2.有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息,请参阅分子遗传学。3.序列分析检测良性,可能是良性,具有不确定意义,可能是致病性或致病性的变体。致病变体可包括小的基因内缺失/插入和错义,无义和剪接位点变体;通常,未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释时需要考虑的问题,请单击此处。4.基因靶向删除/重复分析检测基因内缺失或重复。可以使用的方法可以包括:定量PCR,长程PCR,多重连接依赖性探针扩增(MLPA)和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。5.已经报道了一个患有原发性三甲基氨基尿的个体,其缺失外显子1和2[Forrest等2001]。迄今为止,这是唯一报道为大型缺失的FMO3致病变体。概要临床特征。原发性三甲基氨基酸的特征在于鱼腥味,类似于腐烂或腐烂的鱼,其由尿液,呼吸,汗液和生殖液中三甲胺的过量排泄引起。没有任何身体症状与三甲基氨基尿症有关。受影响的人看起来正常而健康;然而,令人不快的气味经常导致社会和心理问题。症状通常在出生时就存在,并且可能在青春期期间恶化。在女性中,在服用口服避孕药之后和绝经期间,症状在月经前和月经期间更严重。诊断/检测。原发性三甲氨基尿症的诊断是在先证者中确定的:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传学测试。管理。治疗表现:饮食限制:三甲胺(存在于从小麦喂养的奶牛中获得的牛奶)及其前体,包括胆碱(存在于鸡蛋,肝脏,肾脏,豌豆,豆类,花生,大豆制品和芸苔[布鲁塞尔豆芽,西兰花,卷心菜,花椰菜]),卵磷脂和含卵磷脂的鱼油补充剂;三甲胺N-氧化物(存在于海鲜中[鱼类,头足类动物和甲壳类动物]);FMO3酶活性的抑制剂如吲哚(发现于芸苔属)。用于:酸皂和身体乳液通过洗涤去除分泌的三甲胺;活性炭和叶绿素铜铜螯合肠道中产生的三甲胺;抗生素(甲硝唑,阿莫西林和新霉素)通过减少肠道内的细菌来抑制三甲胺的产生;核黄素补充剂可增强残留的FMO3酶活性。预防继发性并发症:计划和监测饮食,确保每日摄入的胆碱和叶酸符合年龄和性别的建议;怀孕和哺乳期间不限制膳食胆碱。需要避免的因素/情况:三甲胺前体含量高或FMO3酶活性抑制剂(海产品:鱼类,头足类动物和甲壳类动物),蛋类,内脏,豆类,芸苔和大豆制品的食品;食品补充剂和含有高剂量胆碱和卵磷脂的“健康”食品;由FMO3酶代谢的药物;促进出汗的情况(例如,运动,压力,情绪不安)。评估有风险的亲属:同胞的生化测试,以确定受影响的人,并将受益于管理,以减少三甲胺的生产。遗传咨询。原发性三甲基氨基酸以常染色体隐性方式遗传。受影响个体的父母是专性杂合子,因此携带一个突变的等位基因。杂合子(携带者)无症状。在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。一旦在家族中发现了FMO3致病变异体,就有可能对有风险的家庭成员进行携带者测试,并对可能增加风险的怀孕进行产前检测。诊断已经详细讨论了原发性三甲基氨基酸的诊断[Cashman等2003],并总结了“最佳实践”诊断指南[Chalmers等2006]。暗示性结果对于体臭类似于腐烂或腐烂鱼类的个体,应怀疑原发性三甲氨基尿[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005,Mackay等2011]和三甲胺过量尿排泄(TMA)。体味。未经氧化的三甲胺在尿液,呼吸,汗液和生殖液中排出,具有高度挥发性,并且具有令人联想到腐烂鱼类的刺激性氨气味[Mitchell 2005,Mackay等2011]。注意:原发性三甲基氨基酸的诊断不能基于检查者的嗅觉,原因如下:气味的存在通常是偶然的,因此在检查人时可能不明显。人的鼻子通常对三甲胺非常敏感,有些人能够检测到低至1份的浓度109;然而,嗅觉测试是主观的,有些人无法检测到三甲胺的气味。气味可能由三甲胺以外的化合物引起。尿中排泄三甲胺(TMA)。抱怨或表现出腥味的个体应该进行TMA尿排泄测试,最好是两次[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。尽管可以在正常饮食条件下进行测试,但在测试之前可能有助于食用富含胆碱的膳食(例如,2个鸡蛋+400克“烘焙”[扁豆]或大豆)。注意:因为未受影响的女性在月经开始时和月经期间可能有短暂的三甲氨基尿[Shimizu等2007],在这段时间内不应对女性进行检测。TMA的尿中排泄量被测量为一个以下内容:作为未代谢的游离TMA,尿液中排泄的总三甲胺(TMA)(即,游离TMA加上无气味代谢物TMAN-氧化物)的百分比[Cashman等2003,Mackay等2011]严重的三甲基氨基尿:>40%的总TMA作为未代谢的游离TMA排出轻度三甲基氨基尿:作为未代谢的游离TMA排出的总TMA的10%-39%不受影响:总TMA的0%-9%作为未代谢的游离TMA排出尿液中未代谢的TMA浓度。游离TMA的尿浓度为10μg/mL(18-20μmol/mmol肌酐)或更高,与TMA的尿量约为15-20 mg/天相关,似乎代表了鱼腥病的存在阈值与这种疾病有关的体臭[Mitchell&Smith 2001]。点击此处了解有关检测尿液中TMA和TMAN-氧化物的具体方法的更多详细信息。建立诊断主要三甲胺尿症的诊断是建立在先证者基础上:排泄物(在正常饮食条件下)尿液>总三甲胺(TMA)的10%作为游离胺;和具有双等位基因(纯合的或复合杂合的),FMO3中已知的功能丧失致病变体,用于分子遗传测试(参见表1)。分子检测包括单基因检测。首先进行FMO3的序列分析,然后如果仅发现一种或没有致病变体,则进行基因靶向缺失/重复分析。表格1。用于原发性三甲氨基尿的分子遗传学检测基因1测试方法通过该方法可检测到具有致病变体2的Probands的比例FMO3序列分析3~99%基因靶向缺失/重复分析4未知51.请参阅表A基因和数据库的染色体基因和蛋白质。2.有关在该基因中检测到的等位基因变体的信息,请参阅分子遗传学。3.序列分析检测良性,可能是良性,具有不确定意义,可能是致病性或致病性的变体。致病变体可包括小的基因内缺失/插入和错义,无义和剪接位点变体;通常,未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释时需要考虑的问题,请单击此处。4.基因靶向删除/重复分析检测基因内缺失或重复。可以使用的方法可以包括:定量PCR,长程PCR,多重连接依赖性探针扩增(MLPA)和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。5.已经报道了一个患有原发性三甲基氨基尿的个体,其缺失外显子1和2[Forrest等2001]。迄今为止,这是唯一报道为大型缺失的FMO3致病变体。临床特征临床描述原发性三甲基氨基尿症的特征是由尿液,呼吸,汗液和生殖液中三甲胺的过量排泄引起的鱼腥味[Mitchell 2005,Mackay等2011]。没有任何身体症状与原发性三甲氨基尿症有关;受影响的人看起来正常而健康。然而,这种疾病的令人不快的气味特征常常导致社会和心理问题[Mitchell&Smith 2001]并且可能对个人和工作生活产生严重影响。这些可能包括以下内容:在童年时代,在学校被躲避,嘲笑或欺凌,导致侵略性或破坏性行为和教育表现不佳一种羞耻感或尴尬感,导致低自尊和不愿寻求医疗帮助避免与人接触,导致社会隔离,孤独,沮丧和抑郁启动或维持关系的困难在极端情况下:偏执行为,绝望和自杀倾向酶FMO3还参与各种治疗药物的代谢。原发性三甲基氨基尿酸的个体表现出非甾体抗炎性苯二胺的异常代谢[Mayatepek等2004]。表明,作为FMO3酶底物的其他药物的代谢也可能受到影响。作为酶FMO3的底物的内源胺(例如酪胺)的功能障碍代谢可能导致某些人看到的抑郁症。对于患有原发性三甲基氨基尿症的个体,症状通常从出生时就存在。青春期的病情可能会恶化。在女性中,症状在月经前和月经期间,服用口服避孕药后和绝经期间更严重,可能是因为FMO3在类固醇激素反应中的表达减少。治疗和饮食管理可以缓解一些人的症状,但不是所有人。其他。对似乎患有三甲基氨基尿症的个人的历史参考包括描述Satyavati,一个闻到腐烂的鱼的年轻女子,在公元400年左右编写的印度巴拉塔王朝史诗Mahabharata,以及Trinculo对Caliban的描述(“他在莎士比亚的“暴风雨”中闻起来像鱼一样。病理生理学三甲胺的代谢主要通过N-含氧,由含黄素的单加氧酶3(FMO3)催化[Lang等1998,Cashman等2003,Phillips等2007]。三甲胺通过肠道中细菌的作用衍生自膳食前体,例如胆碱和三甲胺N-氧化物[Mitchell 2005,Mackay等2011]。它通常通过酶FMO3在肝脏中代谢产生三甲胺N-氧化物,其是非挥发性且无气味的[Cashman等2003,Phillips等2007]。过量的三甲胺是由于FMO3酶催化三甲胺的N-氧合能力和底物量之间的不匹配所致。存在两种类型的三甲基氨基尿,其原因之一是:由FM3遗传因素(FMO3突变),生理因素(激素水平)或环境因素(抑制性化学物质的存在)引起的FMO3酶的量或活性降低。这种类型的三甲基氨基尿症的特征在于高尿TMA/TMAN-氧化物比率。由于过量的TMA膳食前体或肠道菌群的变化导致FMO3酶活性的底物超载,导致TMA释放增加。这种类型的三甲基氨基尿症的特征在于尿液中高浓度的TMA,但具有正常的尿TMA/TMAN-氧化物比率。两种类型的三甲基氨基酸是密切相关的:遗传,生理和环境因素的组合可能相互作用以引起疾病。例如,由一个人处理的底物负荷可能代表FMO3酶活性降低的人的底物过载。基因型-表型相关性正常饮食,与个人等位基因失功能FMO3致病变种分泌总TMA作为游离未代谢的胺的40%以上,并因此具有鱼腥气味。已经鉴定了几种消除或严重损害FMO3酶催化TMA的N-氧合能力的致病性无义或错义变体[Hernandez等2003,Phillips等2007,Yamazaki&Shimizu 2013]。通常,FMO3酶活性降低越严重,症状越严重,对治疗的反应越小。虽然大多数常见变异对酶活性影响很小或没有影响,但顺式构型(即同一染色体上)的p.Glu158Lys和p.Glu308Gly与“轻度”三甲基氨基尿症有关,导致排泄率为10%-39%总TMA作为游离的未代谢胺[Zschocke等1999]。尽管单独的罕见变体p.Val187Ala不影响酶活性,但顺式构型的该变体与p.Glu158Lys的组合严重影响酶活性并导致严重的三甲基氨基尿[Motika等2009]。命名法原发性三甲基氨基酸被描述为臭鱼症,鱼恶臭综合症和陈旧鱼综合症。流行白人英国人群中杂合子(携带者)的发生率为0.5%至1.0%。它在其他研究人群中较高:约旦为1.7%,厄瓜多尔为3.8%,新几内亚为11.0%[Mitchell等1997]。去:遗传相关(等位)疾病FMO3致病。去:鉴别诊断分子诊断可以区分原发性三甲基氨基尿和三甲基氨基尿,这不是由遗传性FMO3缺乏引起的[Shimizu等2014]。已经提出了后者的分类方案[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。获得性三甲氨基尿症在成年期间出现,这是因为没有既往个人病史或家族病史的个体的肝炎。在肝脏问题解决后,代谢变化仍然存在,表明FMO3酶的表达或活性发生永久性变化。已经报道了喂食含胆碱的婴儿配方食品的早产儿的短暂儿童三甲基氨基尿症。当孩子成熟或停止使用胆碱来源时,症状就会消失[Pardini&Sapien 2003]。年轻孩子杂合的一个失功能FMO3致病变种或具有某些组合FMO3的变体(见基因型-表型相关性)可能表现出该疾病的症状较轻[Mayatepek&1998Kohlmuller,Zschocke等人,1999,Zschocke&Mayatepek2000年]。短暂的童年形式是FMO3不成熟的结果表达,在出生后开启并在整个童年期间持续增加[Koukouritaki等2002]。短暂的三甲基氨基尿与月经有关。女性月经期间可发生短暂的三甲基氨基尿症[Mitchell&Smith 2001,Shimizu等2007]。对于导致FMO3酶活性轻度降低的变体的纯合子女性的效果更明显[Shimizu等2007]。前体过载可导致由FMO3酶饱和引起的三甲基氨基尿的短暂形式。它可能发生在患有亨廷顿病或阿尔茨海默病的个体中,他们已经给予大剂量的胆碱(≤20g/天)[Mitchell&Smith 2001,Mitchell 2005]。疾病状态肝硬化,肝细胞功能受损或门体分流的存在可能影响从肠道吸收的TMA的清除。由此产生的三甲基氨基尿可能有助于肝性脑病和昏迷及相关肝脏的发展[Mitchell等1999]。在尿毒症中,由于小肠细菌过度生长导致TMA从膳食前体中释放增加,加上TMA的肾清除率降低,可导致三甲基氨基尿[Mitchell 2005]。TMA血液浓度升高可能导致肾脏神经系统疾病。令人不快的体味的其他原因分为两类:不涉及尿液中三甲胺增加的那些,包括卫生条件差,牙龈炎和由三甲胺以外的恶臭化合物引起的血源性口臭[Tangerman 2002]。该类别中的另一个病症是由二甲基甘氨酸脱氢酶缺乏引起的罕见代谢紊乱二甲基甘氨酸[Binzak等2001]。这种病症的特征在于低尿TMA和正常的尿TMA/TMAN-氧化物比。导致尿液中三甲胺增加的那些,包括尿路感染,细菌性阴道病,晚期肝脏或肾脏疾病和宫颈癌。在这些情况下,TMA/TMAN-氧化物比率是正常的,但受影响的个体在尿液中具有大量TMA。相反,由FMO3缺乏引起的原发性三甲基氨基尿症的特征在于尿液中TMA/TMAN-氧化物的高比例。管理初步诊断后的评估为了确定被诊断患有原发性三甲基氨基尿症的个体的疾病和需求的程度,建议确定正常饮食中三甲胺(TMA)N-氧化物与总TMA的尿比率。一般规则是,比率越低,疾病越严重:70%-89%的比率被归类为轻度。低于70%的比率被归类为严重。还建议咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师。治疗表现Cashman等[2003]和“最佳实践”指南[Chalmers等2006]中详细介绍了下文总结的治疗原发性三甲基氨基尿症的策略。饮食中三甲胺及其前体的限制。在某些情况下,可以通过限制三甲胺前体的饮食来成功地控制疾病。对于“轻度”或中度形式的原发性三甲基氨基尿症尤其如此。受影响的个体对不同形式的饮食限制的反应不同;因此,应监测三甲胺和三甲胺N-氧化物的尿排泄,以确定个体最有效的饮食方案。胆碱。三甲胺最重要的膳食来源之一是胆碱。膳食胆碱通过小肠吸收;然而,当小肠的吸收能力过载时,肠道细菌将胆碱代谢成三甲胺,三甲胺很容易被吸收到血流中。富含胆碱的食物包括鸡蛋,肝脏,肾脏,豌豆,豆类,花生,大豆制品和芸苔(布鲁塞尔豆芽,西兰花,卷心菜,花椰菜)以及油菜籽产品,如油和面粉。已开发出适用于治疗三甲基氨基尿的营养平衡的胆碱限制饮食[Busby等2004]。受影响的个体应避免卵磷脂(一种重要的胆碱饮食来源)和含卵磷脂的鱼油补充剂。三甲胺N-氧化物。受影响的个体应避免食用海鲜(鱼类,头足类动物和甲壳类动物),因为它含有高含量的三甲胺N-氧化物,后者在人体肠道中被还原为三甲胺。患有三甲基氨基尿症的母亲在母亲吃过海鲜后进行母乳喂养可能会产生鱼腥味。注意:淡水鱼的三甲胺N-氧化物含量较低,因此不成问题。其他。从小麦喂养的奶牛获得的奶可能含有大量的三甲胺,因此应该避免使用。除了作为三甲胺前体的来源之外,芸苔(布鲁塞尔芽菜,花椰菜,卷心菜和花椰菜)含有吲哚,其可以抑制FMO3酶活性并因此增加三甲胺的尿排泄[Cashman等1999]。应限制摄入这些蔬菜。使用酸皂和润肤露。三甲胺是一种强碱(pKa 9.8)。因此,在pH6.0下,存在少于0.02%的三甲胺作为挥发性游离碱。使用pH值接近正常皮肤(pH 5.5-6.5)的肥皂和身体乳液有助于将分泌的三甲胺保持在挥发性较低的盐形式中,可以通过洗涤除去。螯合肠道中产生的三甲胺。当作为膳食补充剂时,活性炭(750mg 2x/天,持续10天)和叶绿素铜(60mg 3x/天,饭后3周)降低尿液中游离三甲胺的浓度[Yamazaki等2004]。抑制肠道产生三甲胺。在一些情况下,用于调节或降低肠道微生物群落活性并因此抑制三甲胺产生的短期抗生素是有效的[Fraser-Andrews等2003,Chalmers等2006]。当需要放松饮食限制时(例如,对于重要的社交场合),或当三甲胺产生似乎增加时(例如,在月经期间,感染,情绪不安,压力或运动),这种治疗可能是有用的。已经使用了三种具有不同靶生物的抗生素:甲硝唑,阿莫西林和新霉素。新霉素似乎是最有效地防止胆碱形成三甲胺[Chalmers等2006]。增强残留的FMO3酶活性。核黄素(FMF的FAD修复基团的前体)的补充剂可以帮助最大化残留的FMO3酶活性[Manning等人2012]。建议摄入量为30-40毫克,每天3-5次食用。应密切监测给予核黄素的儿童,因为过量可能导致肠胃不适。咨询。受影响的个人及其家人可以从咨询中受益。认识到问题是公认的医疗状况的结果可能会有所帮助。除了接受饮食建议外,还应告知受影响的个体,在月经期间可能会加剧病情,并且会出现促进出汗的因素,如发烧,运动,压力和情绪不安。预防主要表现见表现的治疗。预防继发性并发症因为胆碱在胎儿和幼儿中对于神经和大脑发育是必需的,所以婴儿,儿童,孕妇或哺乳期妇女不应过度限制。大量的胆碱通过胎盘转移到胎儿,并通过母乳转移到新生儿,从而可能耗尽母体胆碱储备。胆碱的膳食限制增加了对叶酸供体叶酸的需求。应该计划和监测饮食方案,以确保胆碱和叶酸的每日摄入量符合个体年龄和性别的建议[美国国家科学院医学研究所1998,Cashman等2003]。对于成年人,每日摄入足够的胆碱对男性为550毫克,女性为425毫克。要避免的代理人/情况应避免以下情况:具有高含量三甲胺前体或FMO3酶活性抑制剂的食品,包括海鲜(鱼类,头足类动物和甲壳类动物),蛋类,内脏,豆类,芸苔和大豆制品;避免或适度饮食。食品补充剂和含有高剂量三甲胺前体胆碱和卵磷脂的“健康”食品由FMO3酶代谢的药物;例如,抗精神病药氯氮平;单胺氧化酶B抑制剂deprenyl;抗组胺雷尼替丁;抗雌激素他莫昔芬;和非甾体类抗炎药benzydamine和sulindac[Phillips等2007]。这些竞争残余的FMO3活性。除了加剧病情外,药物代谢减少可能引起不良反应。促进出汗的因素(例如,运动,压力,情绪不安)风险亲属的评估评估受影响个体的明显无症状的年长和年轻同胞是适当的,以便尽早识别那些将从早期治疗表现中受益的人。评估可包括:如果家族中的FMO3致病变体已知,则进行分子遗传学检测;如果家族性FMO3致病变异体未知,则分子遗传学检测可以检测致病变异体。如果家族中的FMO3致病变体未知和/或分子遗传测试未能揭示众所周知的致病变体,则进行生物化学测试。有关为遗传咨询目的检测有风险亲属的问题,请参阅遗传咨询。怀孕管理胆碱对胎儿的神经和大脑发育至关重要,不应过度限制孕妇。正在调查的疗法搜索美国的ClinicalTrials.gov和欧洲的www.ClinicalTrialsRegister.eu,获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意:这种疾病可能没有临床试验。遗传咨询遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质,遗传和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况。本节不是为了解决个人可能面临的所有个人,文化或道德问题,也不是为了替代与遗传专业人士的咨询。-ED。继承方式原发性三甲基氨基酸以常染色体隐性方式遗传。对家庭成员的风险先证者的父母受影响个体的亲本是专性杂合子(即一种FMO3致病变体的携带者)。杂合子(携带者)是无症状的,并且没有患上这种疾病的风险。先证者的兄弟在受孕时,受影响个体的每个同胞有25%的机会受到影响,有50%的机会成为无症状的携带者,25%的机会不受影响而不是携带者。杂合子(携带者)是无症状的,并且没有患上这种疾病的风险。先证者的后代。与三甲胺尿症个体的后代对于专性杂合子(载流子)的致病变种中FMO3。先证者的其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50%的风险成为FMO3致病变体的携带者。载体(杂合子)检测分子遗传学测试。对有风险的亲属进行载体检测需要事先确定该家族中的FMO3致病变异体。生化基因检测。在正常饮食条件下,杂合子(载体)和未受影响的个体排出的三甲胺(TMA)总量少于10%,因为未代谢的游离胺因此无法区分[Cashman et al 2003];因此,通过分子遗传学测试最好地识别载体。相关的遗传咨询问题有关为早期诊断和治疗目的评估有风险的亲属的信息,请参阅管理,评估风险亲属。家庭计划确定遗传风险的最佳时间,载体状态的澄清以及产前检测可用性的讨论是在怀孕前进行的。向受影响,有携带者或有携带风险的年轻人提供遗传咨询(包括对后代和生殖选择的潜在风险的讨论)是适当的。DNA库是DNA的存储(通常从白细胞中提取),以备将来使用。因为测试方法和我们对基因,等位基因变体和疾病的理解将来可能会有所改善,所以应该考虑受影响个体的银行DNA。产前检查和植入前遗传学诊断一旦在受影响的家庭成员中发现了FMO3致病变异体,就可以进行产前检测,以增加风险,并对原发性三甲基氨基尿症进行植入前遗传学诊断。医疗专业人员和家庭内部关于使用产前检查的观点可能存在差异,特别是如果考虑将检测用于终止妊娠而不是早期诊断。虽然大多数中心会认为有关产前检测的决定是父母的选择,但对这些问题的讨论是恰当的。资源GeneReviews的工作人员选择了以下针对疾病的和/或伞式支持组织和/或注册机构,以帮助患有此疾病的个人及其家人。GeneReviews不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息,请单击此处。国家人类基因组研究所(NHGRI)了解三甲氨基尿症国家医学图书馆遗传学家参考Trimethylaminuria三甲氨基尿症基金会大中央车站邮政信箱3361纽约纽约10163-3361电话:212-300-4168电子邮件:thetfnetwk@aol.com代谢支持英国英国电话:0845 241 2173www.metabolicsupportuk.org分子遗传学Molecular Genetics和OMIM表中的信息可能与GeneReview中的其他信息不同:表格可能包含更多最新信息。-ED。表A.原发性三甲氨基尿症:基因和数据库基因染色体位点蛋白特定于位点的数据库HGMDClinVarFMO31q24.3二甲基苯胺单加氧酶[N-氧化物形成]3FMO3数据库FMO3FMO3数据来自以下标准参考:来自HGNC的基因;来自OMIM的染色体位点;来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库(Locus Specific,HGMD,ClinVar)的说明,请单击此处。表B.OMIM初级三甲氨基尿症条目(查看全部在OMIM)136132含有FLAVIN的单氧化酶3;FMO3602079TRIMETHYLAMINURIA;TMAU基因结构。FMO3跨越27 kb并包含9个外显子;外显子1是非编码的[Dolphin等1997b]。该基因编码2.1kb的成熟mRNA。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表A,基因。良性变体。已经鉴定了15种不同的非同义单核苷酸变体[Phillips等,2007](参见FMO3数据库)。单独地,除了p.Asn61Lys和p.Leu360Pro之外,它们对蛋白质功能几乎没有影响。然而,当以纯合状态的顺式构型存在时,一些非同义变体可引起“温和”表型。致病变种。已经报道了超过30种不同的致病变体[Hernandez等2003,Yamazaki&Shimizu 2013](参见FMO3数据库和表3[pdf])。大多数是错义变体,但已经报道了无义变体,小(1或2-bp)缺失和一个大(12.2-kb)缺失。迄今鉴定的最常见致病变体是p.Pro153Leu[Dolphin等1997a]和p.Glu305Ter[Treacy等1998]。当以顺式构型存在时,一些非同义变体(例如,p.Glu158Lys和p.Glu308Gly)导致酶活性适度降低[Koukouritaki&Hines 2005,Phillips等2007]。在纯合状态下(即p.Glu158Lys和p.Glu308Gly以两种染色体上的顺式构型存在),它们可能引起轻度或短暂的原发性三甲基氨基尿,特别是在婴儿和幼儿中[Zschocke等1999,Zschocke和Mayatepek 2000],谁具有低表达的FMO3[Koukouritaki等2002]。单独的变体p.Val187Ala不影响酶活性,但是与p.Glu158Lys顺式构型的p.Val187Ala对酶活性具有严重影响[Motika等人2009]。的致病变种p.Asn61Ser废除三甲胺-oxygenation和因此导致trimethylaminuria但对没有任何影响小号甲巯咪唑[的-oxygenation海豚等人,2000]。p.Leu360Pro变体是已知导致酶活性增加的唯一变体[Lattard等2003]。当鉴定出新的变体时,重要的是确定它们(1)与家族中的病症共分离,和(2)通过测定异源表达的变体蛋白质评估,消除或显着降低催化TMA的N-氧合的能力。表2。选定的FMO3变种变体分类DNA核苷酸变化预测的蛋白质变化参考序列影响酶活性的“温和”变种1角[472G>A;923A>G]。P[Glu158Lys;Glu308Gly]NM_006894.4NP_008825.4酶活性增加c.1079T>C^p.Leu360Pro病c.182A“Gp.Asn61Serc.458C>p.Pro153Leuc。[472G>A;560T>C]2P.[Glu158Lys;Val187Ala]2c.913G>p.Glu305Ter关于变体分类的注释:表中列出的变体由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变体的分类。关于命名法的注释:GeneReviews遵循人类基因组变异学会(varnomen.hgvs.org)的标准命名惯例。有关术语的解释,请参见快速参考。1.请参阅上表讨论中的详细信息。2.表示一个等位基因中的两个变化正常基因产物。FMO3的正常产物是含蛋白质黄素的单加氧酶3(FMO3),其分子量为60kd并含有532个氨基酸残基[Phillips等2007]。FMO3位于内质网的膜中。该酶催化各种外来化学物质的氧合作用。在氧合作用部位,优选的底物含有软亲核试剂-通常是氮,硫,磷或硒原子[Krueger&Williams 2005]。FMO3催化的反应之一是将有气味的叔胺三甲胺氧化成其无气味的N-氧化物。基因产物异常。导致严重三甲基氨基尿症的致病变体基本上消除了FMO3活性,因此是“无效”变体[Phillips等人2007]。一些致病变体损害全酶的组装(即,载脂蛋白结合FAD的能力),而其他致病能力影响动力学能力[Yeung等,2007]。参考已发布的指南/共识声明Chalmers RA,Bain MD,Michelakakis H,Zschocke J,Iles RA。儿童三甲氨基尿症(FMO3缺乏症)的诊断和治疗。2006.[PubMed]文献引用Binzak BA,Wevers RA,Moolenaar SH,Lee YM,Hwu WL,Poggi-Bach J,Engelke UF,Hoard HM,Vockley JG,Vockley J.克隆二甲基甘氨酸脱氢酶和新的人类先天性代谢错误,二甲基甘氨酸脱氢酶缺乏症。Am J Hum Genet。2001;68:839-47。[PMC免费文章][PubMed]Busby MG,Fischer L,da Costa KA,Thompson D,Mar MH,Zeisel SH。卓。J Am Diet Assoc。2004;104:1836-45。[PubMed]Cashman JR,Camp K,Fakharzadeh SS,Fennessey PV,Hines RN,Mamer OA,Mitchell SC,Nguyen GP,Schlenk D,Smith RL,Tjoa SS,Williams DE,Yannicelli S.人黄素单加氧酶的生化和临床方面形式3(FMO3)与三甲基氨基尿症有关。Curr Drug Metab。2003;4:151-70。[PubMed]Cashman JR,Xiong Y,Lin J,Verhagen H,van Poppel G,van Bladeren PJ,Larsen-Su S,Williams DE。在饮食吲哚存在下体外和体内抑制人黄素单加氧酶形式3(FMO3)。Biochem Pharmacol。1999;58:1047-55。[PubMed]Chalmers RA,Bain MD,Michelakakis H,Zschocke J,Iles 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临床特征:PMM2-CDG(CDG-Ia)(以前称为1a型糖基化的先天性障碍)是N-连接寡糖异常糖基化障碍中最常见的一种,分为三种类型:婴儿多系统,晚期无症状和儿童时期的共济失调 - 智力残疾,以及成人稳定的残疾。尽管有三种类型,临床表现和病程变化很大,从生命第一年死亡的婴儿到轻度累及的成年人。临床表现倾向于在同胞中相似。在婴儿多系统类型中,婴儿表现出轴性张力减退,低反射,内斜和发育迟缓。经常出现喂养问题,呕吐,无法茁壮成长和生长受损。臀部和耻骨上区域的皮下脂肪可能过量。观察到两种不同的临床表现:(1)婴儿期出现斜视,精神运动迟滞和小脑发育不全以及神经病变和视网膜色素变性的非致死性神经系统形态,(2)神经系统 - 多系统形式在第一年的死亡率为20%。晚期婴儿和儿童时期的共济失调 - 智力残疾类型,发病年龄在三岁到十岁之间,其特征为张力低下,共济失调,语言和运动发育严重迟缓,无法行走,智商为40至70;其他发现包括癫痫发作,中风样发作或短暂的单侧功能丧失,色素性视网膜炎,关节挛缩和骨骼畸形。在成人稳定型残疾人中,智力稳定;周围神经病变,胸椎和脊柱畸形进展,并观察到早衰;女性缺乏第二性发育,男性可能表现出睾丸体积下降。可能发生高血糖诱导的生长激素释放,高催乳素血症,胰岛素抵抗和凝血病。目前存在着深静脉血栓形成的风险增加。诊断/检测。在具有I型运铁蛋白异构体模式的先证者中建立PMM2-CDG(CDG-Ia)的诊断,并且在PMM2中鉴定分子遗传学测试中的等位基因致病变体或如果分析基因测试中低水平的磷酸甘露糖变位酶(PMM)分子遗传学检测结果不确定。管理。表现的治疗:最大卡路里摄取量包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;职业治疗,物理治疗和发育迟缓的言语治疗;水化和物理治疗中风样发作;骨科介入治疗脊柱侧弯;康复医学服务,包括轮椅,转运设备和物理治疗。预防继发性并发症:由于出血和/或深静脉血栓形成风险增加,注意术前凝血状态。关于深静脉血栓形成风险和症状的教育。要避免的试剂/情况:谨慎使用对乙酰氨基酚和其他肝代谢物。遗传咨询.PMM2-CDG(CDG-Ia)以常染色体隐性方式遗传。在概念上,受影响个体的同胞理论风险是受到影响的风险为25%,无症状携带者为50%风险,未受影响且不是携带者的风险为25%;然而,根据高危妊娠的结果,患病儿童的风险接近1/3,而不是预期的1/4。如果家族中的PMM2致病变异体已被鉴定出来,则可能对风险较高的家庭成员进行携带者检测,并对风险增加的孕妇进行产前诊断。实验室检查结果肝功能障碍(升高的转氨酶)具有低血清浓度的因子IX和XI,抗凝血酶III,蛋白C和/或蛋白质S的凝血病分析血清转铁蛋白糖型时的I型转铁蛋白同种型模式(也称为“转铁蛋白同种型分析”或“碳水化合物缺乏转铁蛋白分析”)。基于同工型分析(通过等电聚焦(IEF)或其他方法(毛细管电泳,GC / MS,CE-ESI-MS,MALDI-MS))的分析确定与血清转铁蛋白相关的唾液酸化N-连接寡糖残基的数目流行PMM2-CDG(CDG-1a)是先天性糖基化障碍的最常见形式。 流行率可能高达1:20,000丹麦人群中PMM2致病变体的预期携带者频率为1:60至1:79表现的治疗未能茁壮成长。婴儿和儿童可以使用任何类型的配方来摄取最大卡路里摄入量。他们可以忍受碳水化合物,脂肪和蛋白质。在生命早期,孩子们可能会在元素配方上做得更好。他们的喂养可以根据他们的口腔运动功能进行提前。有些儿童需要放置鼻胃管或胃造口管进行营养支持,直到口腔运动技能得到改善口腔运动功能障碍伴持续性呕吐。饲料增稠,进食后保持直立姿势以及抗酸剂可帮助患有胃食管反流和/或持续性呕吐的儿童。经常需要与胃肠病专家和营养师协商。如果误吸风险较低,应鼓励患有胃造口管的患儿口腔食用。持续的言语治疗和口腔运动治疗可以帮助孩子进行口腔喂养,并在孩子发育良好时鼓励言语。发育迟缓。职业治疗,物理治疗和言语治疗应该建立起来。随着PMM2-CDG(CDG-Ia)患儿与其未受影响的同龄人之间的发育差距加大,父母需要继续咨询和支持。发生严重灾难性阶段。“很少,婴儿可能有复杂的早期病程,表现为感染,癫痫发作和低白蛋白血症第三个间隔可能会进入鼻窦炎部分患儿对积极的白蛋白替代治疗有反应,其他患儿可能有更难治疗的过程,建议在儿科三级医疗中心进行症状治疗,同时也建议家长参考一些PMM2- CDG(CDG-Ia)从未经历过医院访问,而其他人可能需要经常住院。斜视。小儿眼科医生早期的干预对于通过眼镜,贴片或手术保存视力很重要。甲状腺功能减退症。 PMM2-CDG患儿(CDG-Ia)的甲状腺功能检查常常异常。然而,通过平衡透析法分析游离甲状腺素是最准确的方法,在7例PMM2-CDG患者(CDG-Ia)中报告为正常。甲状腺功能减退和L-甲状腺素补充的诊断应该保留给那些TSH升高和平衡透析测得的低游离甲状腺素的儿童和成人。类似中风的剧集。支持疗法包括必要时静脉补液和恢复期间的物理治疗。凝血功能障碍。低水平的凝血因子(促凝血剂和抗凝血剂)在日常活动中很少引起临床问题,但如果患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的个体进行手术,则必须承认这一点。与血液科医生协商(记录凝血状态和因素水平)以及与外科医生的讨论非常重要。必要时,输入新鲜冷冻血浆可纠正因子缺乏和临床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能导致出血或血栓形成。应该教导护理人员,尤其是年长患病个体,应该教导深静脉血栓形成的征兆。骨质疏松。虽然从婴儿出现,但似乎并没有显着增加骨折的风险。如果骨折发生,管理应该遵循医疗标准。成人PMM2-CDG的其他管理问题(CDG-Ia)骨科问题 - 胸部缩短,脊柱侧凸/后凸畸形。管理涉及适当的整形和物理医学管理,良好支撑的轮椅,适合家庭的转运设备和物理治疗。偶尔需要手术治疗脊柱弯曲。深静脉血栓形成(DVT)。两名成人患有PMM2-CDG(CDG-Ia)的DVT已有报道。 DVT的快速诊断和治疗对于降低肺栓塞的风险至关重要;久坐受影响的成人和儿童的DVT风险增加。独立的生活问题。有PMM2-CDG(CDG-Ia)的年轻人及其父母需要解决独立生活问题。在学校教育期间,在职业生涯技能和/或职业培训中,整个学年积极进修有助于过渡。应鼓励独立自理和日常生活活动。残疾成人家长的支持和资源是管理的重要组成部分。预防继发性并发症由于PMM2-CDG(CDG-Ia)婴儿的生理储备少于同龄人,所以父母对于长期发烧,呕吐或腹泻的评估门槛低。使用退热药,抗生素(如果需要)和水合作用的积极干预可以预防与“婴儿灾难性阶段”相关的发病率。虽然PMM2-CDG(CDG-Ia)中只有一名患有骨骼发育不良的个体已被报道,但评估颈椎异常的普通脊柱影像学检查可能是有用的。本文系韩蓓医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
现在的社会,工业高度发达,家庭条件很多比以往要更好一些,以前家长关心孩子吃好玩好、学习好,现在孩子比以前更加繁忙,家长也更加关心孩子们的身体健康情况,好多家长会疑惑,“我家孩子才5岁,为么会在洗澡时摸到一个包块”,这算早熟吗?什么是早熟?我们怎样才能避免?早熟是怎么引起的?性早熟不同国家人群界定年龄有所差别,目前我国定义是女孩在8岁以前,出现乳房发育等第二性征(或在10岁以前月经初潮);男孩在9岁以前出现睾丸增大和第二性征,并伴有体格的过速发育,称为性早熟。女孩多发现乳房可及一个包块,在16年前我读书时,曾经跟着老师出门诊,有一位四川的小女孩来看早熟,结果掀开衣服一看,两侧乳房下面都有两个烧伤的疤痕,当时我们就惊住了,接下来妈妈就说因为看女儿6岁,怎么两侧乳房鼓了两个包,奶奶就拿熨斗熨了一下子,其实科普的好处就在于要正常的了解一些常识,而不要异想天开谬解。了解什么是早发育之前,我们可以看看什么是正常的青春发育。青春发育期,每个人都会度过这个时期,这个时期还伴有身体心理不同方面的相继成熟。儿童发育的最后阶段,也是过渡到性成熟的一个重要时期,最终获得生殖能力,还是身高增长的第二个高峰期,并伴有心理和行为诸方面的相应变化,叛逆期也多在这个时候。女孩青春期多表现乳房发育、卵巢增大,雌激素增加,出现第二性征和生长加速。女孩整个青春期时间平均约为4.7年,身高增长共约20~25CM,其中青春中期约1年余,年生长速率10CM左右。初潮出现后,生长速率锐减,继续生长5~7cm。女孩初潮两年以上,多不长高。男孩青春期最早先从睾丸增大、雄激素增多,出现第二性征和生长加速,青春期时间平均为4.9年,身高增长约25~28CM,男孩下颌出现胡须时,一般到生长后期。性早熟实际上病因复杂,发病机制不太清楚。近年来性早熟发病率增高的原因有多种因素: 1、现在家庭生活条件提高后,营养充足,很多家长会自行给孩子补充补品,很多学生性发育年龄提前。2、现在社会的工业污染增多,环境污染也成为性早熟的一大推手。食品并不安全,曝光不曝光的食物中含有大量的农药或者发霉的食物污染,这些污染残留成为儿童性早熟的一个诱因。3、含激素食物。在蔬菜和禽肉类当中,都含有大量的激素,这些也可引起性早熟。4、不规范的营养保健品均不同程度地含有激素成分。如牛初乳、花粉、蜂王浆、鸡胚、活珠子、蚕蛹等,儿童均应慎服,否则容易导致性早熟5、误服避孕药,家长要把相关药物收好,不然万一被孩子们吃进去也会引起性早熟,有时有乳晕色素沉着,有的孩子会有阴道出血。6、现在的社会是个媒介高度发达的信息社会。电视多数就是穿越、爱与不爱、孩子不但可以从电视中,而且可以从网络上接触到很多成人的画面。这些都会过早刺激儿童心理,最终使他们性早熟。一些家长,会打趣说订娃娃亲或将孩子嫁给谁之类的玩笑话,殊不知,这些话有可能导致儿童性早熟。由于提前出现的性发育使得实际年龄尚未成熟的儿童的心理负担加重。过早发育但性保护能力低,也易使儿童受伤害。尽早发现孩子性早熟有时候孩子们身高增长突然加速也要留意下有无性早熟,如果发现有此征象,或者洗澡时发现乳房有一包块,要及时带孩子到医院来咨询就诊,不要盲目乐观,也不要盲目糊涂地以为是什么不好的东西,性早熟不可怕,可怕的是家长的讳疾忌医和迷信无知。本文系韩蓓医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。